文|财新周刊 赵今朝 蒋模婷,陈鹏多(实习)
自2021年6月9日,中国医学科学院医学生物学研究所研发的灭活疫苗首批上市供应紧急使用,此后一年,中国再未有第8款新冠疫苗“过线”。
疫情初期,疫苗曾被视作终结大流行的曙光,然而新冠病毒从发现至今不断复制、传播、变异,速度惊人,使得疫苗预防新冠病毒感染的有效率明显下降,且随着时间的推移,新冠疫苗保护水平急剧减弱。
现有疫苗不是新冠大流行的“终场哨”。2022年1月11日,奥密克戎在全球引起大幅疫情浪潮之际,世界卫生组织(WHO)新冠病毒疫苗成分技术咨询小组表示,突变谱和初步数据表明,疫苗对奥密克戎(Omicron)变体引起的症状性疾病的有效性将降低,但更有可能保留对严重疾病的保护。预防严重疾病和死亡不是疫苗开发的终极目标,还需要并应该开发对预防感染和传播具有重大影响的新冠疫苗。
在这类疫苗问世之前,随着病毒不断演变,目前新冠疫苗的成分可能需要更新,以确保新冠疫苗继续提供WHO建议的抗感染和防疾病的保护水平。
全球已上市的新冠疫苗,主要针对2019年底在中国武汉发现的原始病毒株中的刺突蛋白(S蛋白)而开发。然而,自奥密克戎广泛传播以来,病毒抗原发生的变化幅度之大,已经远超过阿尔法或德尔塔变异株,实质性的变化使得接种过疫苗或者感染康复后的个体对奥密克戎的中和活性都大幅降低。
在最近一次关于新冠疫苗成分的临时声明中,WHO指出,现有数据表明,将奥密克戎纳入更新的疫苗成分可能是有益的,如果要提供此类疫苗,最好将其作为加强剂用于已经完成COVID-19基本系列疫苗接种的人群;但不建议将奥密克戎特异性单价疫苗产品单独用作基本系列疫苗。
包含奥密克戎株的二代疫苗开发,已经成为2022年秋冬防疫“重头戏”,全球各国监管机构行动起来。
6月28日,美国食品药品监督管理局(FDA)疫苗与相关生物制品咨询委员会以压倒性票数,赞成今后美国新冠疫苗加强针中必须包含奥密克戎变异株成分。7月1日,欧洲药品管理局(EMA)明确表态称,经调整包含奥密克戎变异株的新冠疫苗作为加强针使用可以提高保护效果。EMA还表示,全球监管机构已经就更新COVID-19疫苗以应对新变种的关键原则达成一致。
三年来,欧美国家对新冠病毒进行了全方位病原学及免疫学研究,相应产生的疫苗研发及评价观点,将会在相当长一段时间内成为全球新冠疫苗使用及疫情防控的重要依据。有资深疫苗研发人员表示,前述观点将对中国已有疫苗和新研发疫苗的监管和审批产生重要影响。
中国国内疫苗的更新换代策略同时受到技术变化、审批流程、疫情趋势、疫情防控模式的影响。进入全球疫苗研发竞速“下半场”之际,秋冬来临之前,多名专家和疫苗行业人士预判,中国国内专门应对变异株的疫苗准备情况需要进一步加强。
虽然新冠病毒季节性尚未完全确定,但过去两年多的证据支持一个观点,即冬季更易发生更大规模的传播。与新冠病毒展开拉锯战的第四个秋冬,我们将使用何种“抗疫工具包”?
打加强针还是新疫苗?
美国东部时间6月28日下午,长达8个小时的公开讨论后,FDA疫苗与相关生物制品咨询委员会以19∶2的压倒性票数,赞成今后美国新冠疫苗加强针中必须包含奥密克戎变异株成分。委员会多数成员还表示,希望新的加强针是同时针对原始株和奥密克戎BA.4/BA.5毒株的二价疫苗。
这一决定,将在今年秋冬季催生出全球首款使用奥密克戎毒株开发的疫苗。新冠病毒肺炎肆虐两年多,变异株无数,但此前普遍认为加强针策略是成本最低、效果最好的应对之策。然而,奥密克戎免疫逃逸能力之强,疫苗保护力衰减之剧,终于迫使人们改弦更张,针锋相对。
争论不可谓不激烈。投下两张反对票之一的霍夫斯特拉大学医学院儿科教授Henry Bernstein指出,疫苗企业试图用样本量有限的血清中和抗体滴度数据来论证更换毒株后能更好地应对奥密克戎,但中和抗体滴度并不等同于疫苗的保护力,证据尚不充分。哈佛大学医学院儿科教授、波士顿儿童医院高级医师Ofer Levy则强调,自己投赞成票的惟一原因,是美国秋冬季奥密克戎大流行的风险高于鼓励新疫苗的风险,下次做类似决定时希望FDA能提供更全面、有说服力的数据。
作为官方代表向委员会征询意见的FDA生物制品评估与研究中心主任彼得·马克斯(Peter Marks)承认,当前候选奥密克戎疫苗数据是不完美的。但他辩称,对是否更换毒株进行投票,FDA已经从今年4月拖到了现在。疫苗的研发、生产需要时间,如果想在秋冬季大流行到来之时用上新疫苗,6月底是最后的决策时机。
WHO上个月发布的临时声明,同样支持加入奥密克戎成分作为加强针,但承认这一立场的依据有限,鼓励不同疫苗平台生成更多临床数据。
2022年1月5日,菲律宾马尼拉大都会马卡蒂市,人们排队接种新冠疫苗加强针。图:Eloisa Lopez/IC photo
2022年2月1日,墨西哥华雷斯城,在一项针对50岁以上人群的大规模疫苗接种计划中,人们排队接受新冠疫苗加强针注射。图:Jose Luis Gonzalez/IC photo
奥密克戎改变了疫苗研发的“游戏规则”。
奥密克戎是首个具有显著免疫逃逸能力的变异株。与原始株相比,奥密克戎BA.1的突变点位多达66个,其中32个位于病毒与人体细胞结合的关键部分S蛋白上,比德尔塔毒株多一倍。它是迄今为止与原始株进化亲缘关系最远的变异株。
奥密克戎因此能够轻松突破原始株疫苗和自然感染形成的保护。此前公认以保护效力见长的新冠mRNA疫苗,接种两针后对原始株保护率超过95%,对奥密克戎保护率却在50%左右徘徊,而50%在WHO的意见中是批准一款新冠疫苗上市的最低门槛。
最新研究更指出,接种两针新冠mRNA疫苗半年后,其保护力急剧衰减。6月《自然》子刊一项对超过100万新冠mRNA疫苗接种者的研究称,接种两针辉瑞/BioNTech新冠mRNA疫苗BNT162b2(商品名“复必泰”)三个月后,对BA.1和BA.2的保护率分别为46.6%和51.7%,七个月后保护率降至-17.8%和-12.1%,即研究中不打疫苗的对照组感染率反而更低。Moderna公司新冠mRNA疫苗mRNA-1273的数据也呈现类似趋势。
迎战变异株,加强针首先被提上日程。证据表明,加强针能使疫苗保护力再上一个台阶,尤其是防重症和死亡效果不俗。香港大学李嘉诚医学院的研究发现,在2022年中国香港奥密克戎疫情期间,打齐三针复必泰疫苗或科兴灭活疫苗后,防感染率分别可达86%和63%,防病死率都能超过97%。2021年底,开打第三针甚至第四针已成为全球普遍选择。
但加强针也难逃保护力衰减之厄。据前述《自然》子刊研究,接种第三针BNT162b2一个月后,对奥密克戎BA.1的防感染率从59.9%降至40.5%,对BA.2则从43.7%降至40.2%。美国疾病预防与控制中心(CDC)6月公布的最新数据也显示,接种新冠mRNA疫苗三针三个月后,对BA.1的防住院率从92%降至86%,对BA.2从71%降至55%。
包括中国在内的一些国家还尝试放开序贯接种,即基础免疫和加强免疫时接种不同技术路线的疫苗。此前有多项研究指出,“混打”比用同种疫苗加强能激发更强的免疫保护。但在实际执行中,受制于人们的“混打意愿”以及不同疫苗平台厂商生产和推广能力差距等因素,“混打”现状并不理想。截至6月27日,中国有超过7.6亿人接种了加强针,但其中“混打”的只有4132.5万人。
冲击旧疫苗的同时,奥密克戎迅速取代了其他变异株,很有可能成为原始株后持续流行时间最长的新冠毒株。这为新疫苗研发赢得了宝贵的时间。据Moderna介绍,早在2021年初,企业便尝试使用贝塔变异株开发新疫苗,但贝塔迅速被后来者取代,试验半途折戟。如今针对奥密克戎BA.1开发的新疫苗终于追上病毒变异,给出乐观的临床试验数据。
两款mRNA疫苗进度领先。6月8日,Moderna公布原始株/奥密克戎BA.1二价疫苗mRNA-1273.214的Ⅱ/Ⅲ期临床试验数据,试验共入组437名志愿者。结果显示,在接种两针原始株疫苗mRNA-1273后,用mRNA-1273.214加强产生的中和抗体滴度,是用原始株疫苗加强的1.6倍。
辉瑞/BioNTech则在6月25日同时公布了单价和二价BA.1疫苗的Ⅱ/Ⅲ期试验数据:作为第四次加强针的奥密克戎单价候选疫苗在30μg(微克)和60μg剂量水平下,对奥密克戎BA.1的中和抗体滴度增加了13.5倍和19.6倍;二价候选疫苗增加了9.1倍和10.9倍。
另外,在前述FDA会议上,6月初刚获得FDA推荐、还未得到紧急使用授权的重组蛋白疫苗NVX-CoV2373研发方Novavax,也首次披露了候选BA.1疫苗的早期数据:恒河猴实验显示,对比用原疫苗加强,第三针Novavax的BA.1疫苗能将对BA.1和BA.2的中和抗体水平分别提升1.9倍和1.7倍,但对BA.5没有明显提升。Novavax还称,其原始株疫苗的保护已经具有一定的广谱性,因此BA.1疫苗的优势似乎不如mRNA疫苗明显。
会议上,当专家对研发进度和产能提出疑问,三家企业均当场表态,只要监管部门及时释出信号,有信心将奥密克戎疫苗在秋冬季准备到位:Moderna表示,在8—9月可以拿出1亿剂BA.1疫苗供应全球,如果FDA更青睐BA.4/BA.5疫苗,则预计9—11月产能突破百万剂,11月底、12月初实现大规模量产。辉瑞表示,无论选择什么分支的毒株,都可以在10月第一周之前满足美国政府的第四针采购需要。Novavax最为保守,但也认为今年四季度能够提供足量的新疫苗。
马克斯在投票结束后称,接下来FDA将根据委员会的意见,高速推进二代新冠疫苗的研发、数据搜集和生产准备。预计10月起,美国将采用更新过的疫苗开打第四针。
2022年6月24日,美国佛罗里达州,用于6个月至5岁儿童的两剂新冠疫苗。图:Paul Hennessy/视觉中国
诚然,更换毒株只是第一步,接种新疫苗还需要解决更多细节问题。其中争议较大的事宜,包括到底应该选用奥密克戎的哪一个分支来开发新疫苗?迄今,奥密克戎已出现BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4、BA.5等重要子分支,其中BA.4、BA.5正在美国加速蔓延,比BA.2传染力更强,引起广泛忧虑。
马克斯表现出对选用BA.4/BA.5的强烈倾向。根据CDC的最新数据,BA.4/BA.5毒株在美国新增病例中的比例已经超过50%。他建议直接针对更可能在未来流行的毒株。另外,两家mRNA疫苗企业的研究均指出,接种BA.1疫苗能对BA.4和BA.5产生中和抗体,但抗体水平不如对BA.1和BA.2。他的观点得到委员会过半数专家的认同。
也有专家提出异议。美国国家卫生院公共卫生专家Adam Berger质疑说,虽然BA.1疫苗对BA.4和BA.5不够完美,但已有产品进入临床试验,BA.4和BA.5疫苗研发还在最早期。“我们真的要支持一款什么数据都没有的疫苗吗?”他说。
单价与二价之争是另一焦点。WHO流感参比和研究合作中心主任Kanta Subbarao支持二价,认为有助于让疫苗产生更广谱的保护。从理论上讲,如果疫苗里组合使用了两种差别很大的毒株,就更有可能产生对多种毒株的交叉保护。她还指出,最新研究发现,未接种疫苗但感染过奥密克戎的人,二次感染风险很高;但接种了原始株疫苗后再感染奥密克戎BA.1的人,感染奥密克戎BA.1和BA.2的风险都会大幅下降。这两种人群,可以认为分别模拟了接种奥密克戎单价和二价疫苗的情况。
这一观点也被候选疫苗的数据所佐证。Moderna表示,研发贝塔疫苗时,企业就曾发现二价疫苗的效果显著优于单价,因此开发BA.1疫苗时直接将二价作为目标;辉瑞则指出,BA.1/原始株二价疫苗诱导的BA.1中和抗体比单价疫苗低,但诱导的BA.4/5抗体明显比单价更高。
密歇根大学公共卫生教授Arnold Monto担心,选择二价疫苗路线可能会使疫苗中奥密克戎有效成分的剂量减少。
除了诸多技术细节问题,新疫苗的上市程序是否应该简化仍悬而未决。据德国《世界报》6月底报道,BioNTech正试图说服欧洲监管机构采用流感疫苗更新程序,仅依据动物实验数据便批准奥密克戎疫苗上市,但遭遇阻力。FDA病毒疫苗研究评估办公室官员Jerry Weir则表示,目前FDA倾向于通过免疫桥接试验让新疫苗尽快上市,即企业不需要提供Ⅲ期临床试验结果,仅需要在实验室中比较已有疫苗和开发中疫苗的中和抗体滴度。但如果要批准在儿童等特殊人群内接种,Ⅲ期临床试验数据可能仍是必要的。
马克斯表示,未来将继续召开咨询会议,形成一套新冠疫苗毒株更新的标准程序。
更新竞速
中国奥密克戎疫苗研发也早有布局。
3月19日,国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班工作组组长郑忠伟对外介绍说,国内四种技术路线都在推进奥株疫苗研发:在灭活疫苗方面,中国已经开展了单价、德尔塔+奥密克戎两价,以及原型株+德尔塔+奥密克戎三价疫苗的研发,基本完成了临床前研究,并且已经进行了生产验证;重组蛋白疫苗开展了阿尔法+贝塔+德尔塔+奥密克戎四价疫苗的研发,正在申请境外的临床试验;腺病毒载体疫苗进行了疫苗株的优化制备,正在开展临床前的研究;mRNA疫苗正在积极推进临床前的研究。
率先采取行动的是新冠灭活疫苗两大供应主力。2021年12月,国药中生与科兴控股生物技术有限公司(下称“科兴生物”)从香港大学处获得奥密克戎BA.1毒株样本,相继启动研发。
4月13日,国药中生北京所与武汉所研制的两款奥株灭活疫苗,在中国香港获得临床试验批件;次日,科兴生物也在香港获得临床批件。
目前,国药中生北京所进展更快,已在5月1日启动对未接种新冠疫苗人群的Ⅰ期临床,5月9日又在湖南省启动用奥株疫苗做加强针的序贯接种临床研究。科兴生物则在5月19日宣布,将启动一项在江苏省开展的奥株疫苗序贯临床试验。科兴生物品牌与公共关系总监刘沛诚告诉财新,二价、三价奥株灭活疫苗的研究也在推进,目前还没取得临床批件。
2022年5月1日,杭州,医护人员进行注射前准备工作。当日,由国药集团中国生物北京生物制品研究所研发的奥密克戎变异株新冠病毒灭活疫苗临床研究正式在杭州启动。 图:张煜欢/中新社
国药中生首席科学家张云涛曾在4月说,奥株疫苗临床研究预计需三到四个月完成。他还介绍说,目前计划在已接种二针或三针原型株灭活疫苗基础上,间隔3个到6个月和6个月以上两组分别接种一针或二针奥株疫苗,并开展安全性和免疫原性观察。另外,会在空白人群中同步开展奥株单独接种试验。“如果这部分临床研究获得数据,空白人群可直接打新疫苗。”
虽然国内灭活疫苗技术成熟、量产能力强,但押注灭活路线推出奥株疫苗,业内争议较大。首先是更新速度问题。“不像mRNA和腺病毒载体这样的技术平台可以根据公开的基因序列直接合成,灭活没有毒株做不了疫苗,启动时就容易慢人一步。”有疫苗企业人士表示,“灭活苗换毒株调整的时间就相当于开发一个新产品,没有捷径可走。”
原始株灭活疫苗的防感染效果不尽如人意,也削弱了业界对奥株灭活疫苗的信心。清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜认为,在奥密克戎出现之前,灭活疫苗防止德尔塔等其他变异株感染的效果就有不足之处,“本来在2021年中是有机会通过更换佐剂或其他方式来提升国产灭活疫苗的基础保护力,但当时企业意愿不强,错过了这个机会”。
参照海外研发进展,mRNA疫苗更新速度快、基础保护力高,使其成为奥株疫苗的热门候选。全球惟一两款“撞线”Ⅱ/Ⅲ期临床试验的奥株疫苗,即前述Moderna和辉瑞/BioNTech疫苗,都采用了mRNA技术路线。
2022年4月11日,据俄罗斯卫星通讯社Sputnik News报道,俄罗斯联邦生物医学署新闻处发布消息表示,该署圣彼得堡疫苗与血清研究所开始批量生产新冠疫苗Convasel。图:Alexander Galperin/视觉中国
2022年1月2日,土耳其伊斯坦布尔,其国产新冠疫苗Turkovac投入使用。图:Cem Tekkesinoglu/视觉中国
德国埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉解释说,mRNA疫苗更换毒株,只需要更新mRNA分子上的部分片段,疫苗的大部分成分可以沿用;而且其生产过程属于化学合成,在所有技术路线中更新速度最快。
国产新冠mRNA疫苗研发企业斯微(上海)生物科技股份有限公司(下称“斯微生物”)首席科学官沈海法接受财新采访时表示,mRNA疫苗从确定更换毒株到实际生产出可用于临床的产品,快的要几周,慢的不超过两个月。
康希诺生物股份公司(下称“康希诺生物”)、深圳康泰生物制品股份有限公司(下称“康泰生物”)均未沿用自身获批产品的腺病毒载体和灭活路线,转道mRNA开发奥株疫苗。6月9日,康希诺生物发布动物实验数据称,其基于mRNA技术路线研发的贝塔株疫苗mRNA-Beta和奥株疫苗mRNA-Omicron具有较强的免疫保护能力。采用mRNA-Omicron作为加强针,不管是对mRNA-Beta进行同源加强,还是对康希诺生物腺病毒载体疫苗克威莎进行序贯加强,都可提高对奥株的中和抗体水平。
康泰生物则在3月底对外透露,与嘉晨西海合作研发,已完成奥株疫苗及多价疫苗的免疫效果验证评价工作,制备的奥株mRNA疫苗在小鼠体内可诱导高滴度的中和抗体,但并未披露试验数据。
重组蛋白疫苗应用历史悠久,安全性记录良好,在适当的抗原设计和佐剂加强下防感染率水平较高,也是全球一大热门路线。该路线中,目前中国只有安徽智飞龙科马生物制药有限公司(下称“智飞生物”)的“智克威得”于2021年3月拿到新冠疫苗“入场券”,并在今年2月获准用于加强针,3月1日正式获批附条件上市。
目前,智飞生物基于中国科学院院士高福团队的研究成果,正在推进一种重组蛋白二价疫苗的研发,针对德尔塔和奥密克戎两种变异株。据媒体6月17日报道,目前该疫苗仍处于临床前研究阶段,预计在7月进行临床申报。
但重组蛋白疫苗的生产工艺较复杂,量产时保持品控稳定挑战较大。重组蛋白生产要将所需要蛋白的基因编码进细胞内,然后培育细胞,之后对细胞进行破壁、过滤,获得纯度较高的蛋白。这会拖累重组蛋白疫苗的更新速度。陆蒙吉表示,新冠重组蛋白疫苗的开发比mRNA慢,但由于蛋白合成不受病毒自身生长速度限制,通常快于灭活。然而,因工艺复杂,厂商生产水准不一,“不能绝对地说重组蛋白和灭活哪个一定更快”。
但不管选择何种技术路线,多家国内疫苗企业对财新表示,使用新毒株替代武汉野生株,是业内公认的新冠疫苗研发大趋势,大多数团队也在着手准备。但是,已有新冠疫苗获批的企业,技术成熟度、生产准备、资金积累、获批预期都更有优势,企业更新疫苗的意愿更为强烈。而对为数众多仍在推进原始株疫苗研发进度的企业,则要面临优先争取产品尽快获批,还是从头开始推进新一代疫苗的两难选择。
江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才表示,根据目前的讨论,已经上市的疫苗如果更换毒株,获批上市前仅需要做免疫桥接和小规模临床试验。陆蒙吉则认为,mRNA原始株疫苗数据充分,针对不同地区、不同人群的大规模研究已开展过多轮,可以考虑参照流感疫苗简化疫苗更新获批程序。但对其他数据还不充分的技术路线,上市流程简化应该更谨慎。
“审评时,几乎每个专家都问了奥密克戎的问题。”一家近期获得临床批件的企业据此推断,奥密克戎的保护效力将是未来新冠疫苗研发和审批难以绕开的话题。
到底谁能胜出,取决于疫苗的实际效果。艾棣维欣(苏州)生物制药有限公司(下称“艾棣维欣”)执行董事张璐楠认为:“核心点还是,在病毒变异背景下,企业开发的疫苗还有没有效果?如果目前有效,在病毒不断变异的背景下,未来上市使用能不能仍然有效?”
重组蛋白:起大早赶晚集
押注“下半场”奥株疫苗之余,海内外疫苗研发现状的另一面是,“上半场”的技术路线之争还在持续。原始株疫苗尚未被宣布退出舞台,已斥重资的企业仍在争取下一批“入场券”。
新冠疫情暴发后,国内长期缺乏创新投入的疫苗行业焕发生机,呈现全面开花之势。抗疫之初,中国便布局了五条技术路径,除了第一代灭活疫苗技术,还包括腺病毒疫苗、重组蛋白亚单位疫苗等二代基因工程疫苗,以及第三代核酸疫苗,这包括mRNA疫苗和DNA疫苗。
重组蛋白亚单位疫苗曾因兼顾安全性和有效性,且在乙型肝炎、流感疫苗领域早有应用,技术较为成熟,被给予率先“撞线”的厚望。但它起了个大早,赶了个晚集。
以最典型的代表美国Novavax重组蛋白新冠疫苗NVX-CoV2373为例,美国联邦政府主导的“曲速行动”以17亿美金重金“押注”,但直到今年6月7日,该款疫苗才经FDA批准成为第四款可用于成人的COVID疫苗,上市进程晚于辉瑞、Moderna两款mRNA疫苗和强生公司病毒载体疫苗。
据外媒报道,Novavax重组蛋白疫苗之所以在美国迟迟未获紧急使用授权,是因为企业缺乏量产经验,不仅产能有限,且纯度指标不达标。虽然当时Novavax对产能问题予以否认,但在2022年6月,Novavax称已经解决了所有阻碍获批的生产问题,变相承认了此前的困难。
NVX-CoV2373的安全性问题也同样受到关注。FDA认为,心肌炎、心包炎病例与接种NVX-CoV2373有因果关系,且NVX-CoV2373的心肌炎风险或高于已在使用的mRNA疫苗。
截至7月1日,WHO公布的最新全球新冠疫苗候选物名单中,重组蛋白技术路线候选疫苗个数占据首位:临床阶段候选疫苗167个,重组蛋白技术路线有54个,占33%;临床前研究候选疫苗198个,重组蛋白技术路线有77个,占39%。
国内候选疫苗中位列“第一方阵”的两款疫苗也是重组蛋白路径,开发公司分别是四川三叶草生物制药有限公司(下称“三叶草”)和丽珠医药集团股份有限公司(下称“丽珠集团”)。
据财新了解,三叶草疫苗用于新冠基础免疫的适应证已进入申报上市阶段,用于加强针的研究处于Ⅲ期临床;丽珠集团疫苗Ⅲ期关键性数据,已递交国家药监局并已申请附条件上市。
三叶草成立于2007年,主要为传染性疾病、癌症、自身免疫性疾病开发新型疫苗及生物治疗候选产品,目前未有产品商业化。2020年,三叶草乘着大流行的“东风”,成为“新冠疫苗黑马”。2021年11月5日,三叶草正式登陆港交所,发行价为13.50港元/股,共发行1.5亿股,由高盛和中金公司联席保荐。
然而,本预期于2021年四季度至2022年中期获附条件批准的新冠疫苗SCB-2019,迟迟未有进一步进展。2021年9月22日,SCB-2019Ⅱ/Ⅲ期临床数据公布。数据显示,该疫苗对于德尔塔株保护率79%,而若考虑全部毒株,该疫苗的综合保护率为67%;对于重症和死亡病例,保护率均为100%。
对比而言,已经在国内投入使用的智飞生物“智克威得”Ⅲ期临床结果显示,3剂接种预防有症状感染的保护率为75.7%,预防重症、危重保护率为87.6%。研究在奥密克戎高峰疫情之前完成,新发病例主要由德尔塔株引起。
6月5日,三叶草公告,企业已与监管部门沟通了SCB-2019滚动申请提交的最新计划,预计于2022年下半年完成向中国国家药品监督管理局(NMPA)、EMA、WHO的注册申请提交,并将在获得附条件批准后上市。据此推算,SCB-2019拟上市时间已较预期推迟了近一年。
老牌药企丽珠集团与中国科学院生物物理研究所合作研发的“重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗”V-01,也于2021年10月宣布进入序贯加强Ⅲ期临床试验。在两针灭活疫苗基础上进行的序贯加强Ⅲ期临床试验的中期主数据显示,绝对保护率为61.35%,且对于奥密克戎感染导致的新冠肺炎可产生良好的保护力。已发表的Ⅱ期临床试验数据显示,V-01具有良好的免疫原性和安全性,尤其是在老年人组中。
这两款疫苗为何还未获批?6月5日,三叶草公告回应注册申请进展时,率先介绍生产预备情况。公告称,基于在中国市场的预期供应需求,以及为简化同时向多个市场供应疫苗的流程,三叶草优化2022年的注册申请和生产策略;受上海等地暴发疫情影响,面临生产基地材料和设备的发货延迟等后勤状况,预计长兴生产基地将在2022年三季度做好准备接受GMP检查。丽珠集团董秘杨亮称,目前暂无生产方面的问题。
自主可控的本地生产,仍是监管机构考量的重要因素。张璐楠提到,疫苗申报之初,企业就必须与监管部门沟通产品定位,如果定位为国产产品,须遵循“地产化”原则,即最终产品必须能在中国工厂里完全独立自主地生产出来。与之对应的便是进口注册,即海外厂区生产出来的产品进口到国内。
张璐楠告诉财新,后续谋上市的疫苗企业面临一个共性的难题:全球先后经历阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎等多种新冠病毒变异株引起的疫情,加之已上市新冠疫苗接种扩面迅疾,在现实场景不断变化的情况下,早前一些临床研究设计已经不能达到监管方相关要求,而企业很难在较短时间拿出新的数据,导致获批进展延缓。
他进一步解释说,现在进展靠前的疫苗研究启动都较早,临床试验也多在未接种疫苗人群中进行。但现实情况是,全球绝大多数人已经接种过疫苗,因此未接种疫苗的人群的试验效果不能反映真实世界的情况,试验临床意义受损。
张璐楠指出,企业与监管部门沟通的结果就是,调整临床试验方案,补充已完成基础免疫人群的序贯试验。
6月14日,三叶草宣布,评估SCB-2019作为异源新冠加强针对既往免疫接种灭活、mRNA或病毒载体疫苗效果的Ⅲ期试验完成首批受试者接种,预计将在三季度获得第三针加强组关键数据。已公布序贯加强Ⅲ临床试验部分数据的丽珠集团称,关于疫苗研发、疫情变化及预期均有诸多不确定性,对企业而言,目前主要仍是将精力放在现有新冠产品的研发及申报上市工作上,Ⅲ期关键性数据均已递交,暂无进一步更多进展。
一名资深医药行业投资人则认为,部分疫苗创新企业尚无产品商业化,前期专注于研发和临床试验,缺乏对审批和上市后推广的考量和布局,因此影响了产品上市进程。杨亮表示,最终审批结果要看国家审批或使用的整体考量,企业会全力以赴推进与配合。
就差“临门一脚”的企业还在努力。然而,基于国内已经连续13个月没有新的新冠疫苗“出线”的现状,企业对后续候选新冠疫苗获批前景持谨慎乐观的态度。
前期疫苗研发到上市的特殊速度恐难再现。据财新此前了解,三叶草SCB-2019未能获准按照紧急使用申报,而需遵循正式上市获批的完整流程。有疫苗研发企业反映,虽然药监内部仍设有专门的新冠审评团队,企业也可以滚动提交申请,加速审批过程,但较疫情初期,审批正回归疫情前的正常门槛,步伐放缓。在常规情况下,一款疫苗从研发到上市需要8年—10年,成功率也仅为20%。此前,埃博拉疫苗历经5年,寨卡病毒疫苗也耗时2年。
最近一次获批“里程碑”相对密集的时期是今年4月。4月3日,石药集团发布公告称,其开发的新冠mRNA疫苗“SYS6006”已获国家药监局批准在中国开展临床试验。次日,康希诺生物也宣布其新冠mRNA疫苗获得国家药监局临床试验批件。4月26日,国家药监局又同时批准了科兴生物和国药中生的奥株新冠灭活疫苗进入临床研究。4月29日,斯微生物也宣布公司有一款新冠mRNA疫苗在中国获批临床。
有业内人士认为,国内新冠疫苗审批沉寂数月后迎来“小爆发”,除企业自身研发取得进展外,也与2022年上海疫情暴发后官方重新重视疫苗效力问题相关。2022年3月17日,中央政治局常委会会议提出:加强疫苗、快速检测试剂和药物研发等科技攻关,使防控工作更有针对性。
多名行业人士预测,明年将是候选疫苗获批的关键时间点。张璐楠认为,新一代疫苗面市时,疫苗技术上可能会取得重大突破,比如出现多价甚至广谱疫苗,又比如改变递送方式,出现微针、吸入式疫苗,使得疫苗接种更为便利。
前述两家企业亦在原有技术路线上,启动了新一代疫苗的研发。杨亮称,针对奥密克戎株与新一代疫苗,公司也有很早开始启动二价苗以及特异性疫苗的临床前研究与申请工作,但目前工作重点仍是V-01上市申请。
5月底,三叶草宣布,潜在广谱嵌合型新冠候选疫苗SCB-2020SⅠ期临床试验完成首批受试者接种。这是一个基于贝塔变异株和野生型毒株嵌合型的S三聚体蛋白开发的二代广谱新冠候选疫苗。该产品将水包油乳化型佐剂系统推至临床阶段。
有疫苗研发人员提到,不同重组蛋白疫苗的主要区别就在于抗原和佐剂的设计,两者都会直接影响免疫原性、保护效力和安全性。由于只是病原体的一部分蛋白作为抗原,重组蛋白疫苗本身激起免疫反应的强度不高,需要搭配佐剂使用。
佐剂是国内疫苗研发的“软肋”,目前广泛使用的铝佐剂,使用已有百年历史,可靠性高,但免疫原性相比更新的佐剂来说较弱。三叶草的SCB-2019使用美国Dynavax公司研发的CpG 1018佐剂以及传统氢氧化铝佐剂,丽珠V-01和智飞生物一样采用常规氢氧化铝佐剂。
有疫苗企业人士表示,更具创新性和更有效的新型佐剂长期受跨国企业主导,国内外现阶段技术尚有很大差距。
mRNA国内寻求突围
相较于重组蛋白,mRNA技术虽然诞生于上世纪,但因核心成分mRNA分子是遗传物质,各国监管部门对批准其用于疫苗生产一直极为审慎。但在空前激烈的新冠疫苗研发竞赛中,与其他技术路线多涉及生物制品培养不同,mRNA疫苗生产属于化学合成,研发速度优势充分显现。
Moderna和辉瑞/BioNTech的两款mRNA疫苗的保护效力数据不俗,大规模接种两年多后暂未报告严重安全性问题,逐渐被海外广泛接受。
在海外大放异彩的mRNA技术路线,在国内仍在寻求“突围”。“2020年科技部宣布(中国新冠疫苗研发)五种技术路线,当时我们就参与了,但现在mRNA一款都没有审批上市。”沈海法说。
业内普遍认为,国产新冠mRNA疫苗被寄予厚望却“难产”,与技术上的客观差距直接相关。“目前全球只有两家企业掌握mRNA疫苗产业化的全套技术,中国尚处于追赶的阶段。”云顶新耀首席运营官兼疫苗业务负责人张晓帆表示。云顶新耀引进了一款加拿大Providence公司处于Ⅱ期临床试验阶段的新冠mRNA疫苗,正在推进其在国内的商业化开发。
与海外头部企业数十年的技术积累相比,国内专攻mRNA技术的企业“年轻”得多。斯微生物成立六年,在国内赛道里已算得上“老牌”企业。一名斯微生物内部研发人士坦言,国产新冠mRNA疫苗“包括我们在内,各家技术都有瑕疵,‘起跑线’与海外有差距”。
但海外新冠mRNA疫苗的进口注册和技术转移,仍在走漫漫谈判路。2020年3月,复星医药向BioNTech支付至多8500万美元的许可费,以在大中华地区独家开发和商业化复必泰疫苗。但2021年7月对外透露药监局已经通过对复必泰的专家评审后,此后复星医药不再回应市场对获批预期的疑问。今年4月,知情人士向财新透露,BioNTech正与中国就复必泰进口注册事宜进行谈判,BioNTech对推进对华技术转移持开放态度,中国政府主管部门也已充分知悉。BioNTech和复星医药此前已进行一些前期对接,但技术转移“还存在本地合作方技术承接能力和生产质量控制水平的现实考量”。谈判进展至今未向外界公布。
对自主可控的追求,让国产新冠mRNA疫苗呼声高涨。2021年,在其他几款路线相继有产品获批后,国内曾爆发空前的研发和投资热情,争夺首款国产新冠mRNA疫苗“桂冠”,但尚无一家撞线。
进度一直领先的是云南沃森生物技术股份有限公司(下称“沃森生物”)与苏州艾博生物科技有限公司(下称“艾博生物”)合作开发的AWcorna,目前正在开展海外多中心Ⅲ期临床试验,同时在中国作为加强针接种的临床试验向Ⅱ期推进。值得注意的是,AWcorna的海外Ⅲ期临床试验早在2021年8月便已获批,但企业至今未宣布Ⅲ期到达终点,也还未披露Ⅱ期数据。综合企业不同时间段披露的信息,AWcorna的上市进度已多次延迟。
1月,AWcorna Ⅰ期临床试验数据“姗姗来迟”,但在Ⅰ期试验中最为核心的安全性数据上,AWcorna表现不佳。18岁—59岁健康成人志愿者在接种两剂15μg疫苗后90%出现发热,25μg组100%接种后出现全身性不良反应。研发方随后回应称,试验方案严格限制了退热药物的使用,造成了对不良反应的放大效应。
从研发起点看,斯微生物也属于国内“第一梯队”。2021年1月,斯微一代候选mRNA疫苗获得Ⅰ期临床试验批件。当年6月,斯微生物创始人、董事长兼CEO李航文透露,将“很快”进入临床Ⅱ期。但到了8月,西藏药业忽然宣布与斯微生物2020年6月达成的疫苗合作开发协议生变,其不再享有这款疫苗的全球独家开发、生产、使用及商业化权利,前期投资转变为股权投资款。之后,这款疫苗再无新进展披露。
沃森/艾博仍在继续推进。5月31日,研发方公布AWcorna作为灭活疫苗加强针的序贯接种Ⅰ期试验数据。300名受试者接种在2剂灭活疫苗基础上,分别接种AWcorna疫苗或科兴灭活疫苗作为加强针。AWcorna组产生的中和抗体,对原始株、德尔塔株和奥密克戎株分别是灭活疫苗组的3.8、6.5和4.4倍。在安全性上,未报告严重不良反应,但发烧比率达33.5%,明显高于灭活疫苗组的4%。综合来看,数据支持AWcorna继续进行加强针试验,但其优势较灭活疫苗不够明显,更弱于海外竞品。
斯微生物转而推进迭代产品。2021年9月,斯微宣布开启迭代产品临床试验,目前已经在老挝开展Ⅱ期临床试验,暂未披露Ⅰ期试验数据。沈海法介绍说,迭代疫苗加入了新的突变点位D614G,并更新了配方比例和mRNA分子结构。
除了研发瓶颈待突破,mRNA疫苗涉及复杂的化学成分生产和控制,国内相关经验匮乏,企业未来还要闯量产工艺关。蓝鹊生物联合创始人、复旦大学生命科学学院研究员林金钟此前曾告诉财新,mRNA疫苗涉及的原材料多达三四百种,其中一些关键原材料国内供应链还不完善。沈海法也表示,国内此前缺少微流控仪器等量产mRNA疫苗所需的关键设备,斯微已投入大量资金与设备商合作研发并取得进展。
2021年底,Moderna在一场专利官司中落败,又引发了业内对国产mRNA专利风险的担忧。mRNA疫苗中,真正起效的是mRNA,而LNP(脂质纳米颗粒)起到关键的保护和递送mRNA的作用。LNP专利目前由两家加拿大公司持有,该技术被Moderna和BioNTech用于开发新冠疫苗,后者已经间接取得了专利授权。而Moderna后续可能需支付高额专利赔偿。
除斯微生物使用自主研发的LPP(脂质多聚复合物)平台,国内其他在研新冠mRNA疫苗仍基于LNP平台。沈海法称,如果使用LNP平台,虽然可以在技术细节上进行创新,规避部分“子专利”,但很难逃脱LNP“母专利”的涵盖范围。沈海法认为,LPP平台递送mRNA更定向,安全性上更有优势。不过,该平台目前还没有成熟产品面世。
有资深疫苗研发人员表示,总体而言国内目前在mRNA领域中仍缺乏基础技术及其体系的研究,因此在国外已形成该领域技术的多重专利壁垒前,还需要更多工作积累和体系建设。
为了让mRNA尽快在国内突围,监管部门也在“追赶”。沈海法表示,中国目前还没有mRNA产品获批,审评审批标准需“不断地积累经验”。“要批一种药物,需要了解这个药物,还要有一系列的检测指标和方法。国内没有批过mRNA,所以要(企业和监管部门)加强交流,完善相关流程。”
复星医药负责人在6月底一次内部交流会中回答投资者问题称,猜测监管部门对mRNA技术路线仍持观望态度。他还表示,公司对复必泰疫苗获批抱有期望,仍在向监管部门滚动提交序贯接种试验数据。
虽然领先者已不同程度受挫,但赛道仍然拥挤。除2021年便陆续入局的艾美疫苗、锐博生物—阿格纳生物、国药中生复诺健、瑞科生物等,随着2022年4月康希诺生物、石药集团两款新冠mRNA疫苗获批临床,新的重量级企业仍在涌入。
2021年9月3日,中国国际服务贸易交易会上的抗新冠变异毒株的二代升级新冠病毒灭活疫苗(左)和国药中生复诺健研发的mRNA新冠疫苗(右)。
“非主流”DNA和腺病毒
相比群雄逐鹿中脱颖而出的mRNA技术平台,同为核酸疫苗的DNA疫苗赛道稍显“冷清”。
DNA疫苗发挥作用的机制,是通过将编码外源性抗原蛋白的基因重组到真核表达元件的质粒中,然后将质粒导入宿主体内,利用宿主细胞中的遗传物质表达抗原蛋白,通过抗原蛋白诱导机体产生相应的免疫应答,从而达到预防和治疗疾病的目的。
艾棣维欣在重组蛋白疫苗和DNA核酸疫苗方面有多年积累,但针对新冠疫苗研发,并未走热门的重组蛋白赛道,而是选择后者,成为国内为数不多从事新冠DNA疫苗研发的企业。
对于这一选择,张璐楠给出的理由是:新冠疫情出现之前,尚无人用DNA疫苗被批准上市,探索的实践结果如同一枚硬币的两面——虽然挑战巨大,但是一旦突破,就意味着新的技术平台得到验证,未来应用潜力巨大。
这恰恰成为许多研究者放弃DNA疫苗的理由。新技术的出现容易引起公众的质疑:DNA疫苗免疫原性恐难敌mRNA,且质料在人体存在时间较长,存在DNA序列被整合到基因组中的潜在安全性风险。
“现有证据没有办法排除长期副作用。”陆蒙吉提到,DNA疫苗改变基因组组成的隐患始终存在,过去更多考虑将这一技术运用到癌症、艾滋病等威胁生命的疾病领域。随着新冠病毒不断变异和人群免疫力的增加,其感染后危害性有限,因此在收益与风险权衡时,疫苗安全性要求越来越高,再考虑使用这类潜在风险高的疫苗可能性极低。
张璐楠坚称,疫苗实际效果有待实践来检验。艾棣维欣新冠病毒DNA疫苗pGX9501(INO-4800)2020年7月获得临床试验批件,2021年6月开展Ⅲ期临床试验。就在今年5月,艾棣维欣合作方Inovio宣布计划停止该款疫苗作为基础疫苗的一项Ⅲ期临床试验,转而调整为加强针项目临床方案。其公告称,新冠感染后重症发生率较低,这将增加试验规模和成本。基于COVID-19流行所处阶段,及基础免疫的普及,异源加强针市场提供了更大的机会。因此,不会优先将INO-4800评估为两剂基础疫苗,而是重点将其作为COVID-19疫苗的异源加强针进行研究。据悉,由世界卫生组织支持的INO-4800,作为基础疫苗的Ⅲ期团结试验仍在正常进行。
张璐楠介绍说,INO-4800目前已经完成在接种过灭活疫苗人群上的序贯免疫试验,并正在海外国家递交产品作为加强针的上市申请。此外,艾棣维欣还在开发新一代针对沙贝科冠状病毒的广谱性疫苗。
全球已有一款DNA新冠疫苗用于人体。据《自然》报道,2021年8月,印度药品监管机构批准印度医药公司Zydus Cadila研发的DNA疫苗ZyCoV-D在12岁及以上人群中使用。针对2.8万名受试者的临床试验结果显示,该疫苗的有效性为67%,效果比多款已经上市的其他技术路线疫苗差。但研究者指出,相关临床试验是在奥密克戎株蔓延时进行的。日本AnGes、韩国Genexine、意大利Takis等公司仍在进行DNA疫苗相关临床试验。
另一“小众路线”腺病毒载体疫苗,已经在国内获批附条件上市,仅需接种一针,但对比同期获批的灭活疫苗,康希诺生物和军科院合作研发的该款疫苗销售额难言理想。“腺病毒(疫苗)海外也不是主流。”有疫苗研发人员表示,除了安全性方面的争议,现有研究表明,该技术路径效果也一般。
全球已获批腺病毒疫苗的表现,挫伤了行业对这一技术路线的信心。强生新冠疫苗于2021年2月获批在美国紧急使用,受血栓相关报道、生产问题(包括合同制造商意外混淆成分)以及民众对疗效担忧的影响,该款疫苗在高收入国家一直较少使用。在安全性方面,同种技术路线的阿斯利康面临相同争议,甚至一度被多国叫停接种。几经波折后,5月23日,阿斯利康宣布COVID-19疫苗Vaxzevria已在欧盟获EMA批准作为成人的第三针加强剂。
腺病毒载体疫苗有效性现实表现也稍显逊色。智利2021年8月公布的真实世界数据显示:辉瑞mRNA疫苗和阿斯利康腺病毒载体疫苗预防重症和死亡的有效率相当,但预防有症状效果差异较大,前者达87.7%,后者仅为68.7%。
英国卫生安全局Nick Andrews团队研究发现,两剂辉瑞mRNA疫苗接种对奥密克戎变异毒株的保护率为35%;两剂阿斯利康腺病毒载体疫苗对奥密克戎变异毒株感染的有效性趋近于零。
陆蒙吉表示,腺病毒疫苗构建过程中最大的问题是由于相当大一部分人过去已经自然感染过腺病毒,人体本身对腺病毒预存的免疫存在可能会影响疫苗诱导的免疫反应强度,从而影响保护效果。同理,腺病毒疫苗也无法无限次使用,最多加强一次,之后载体就会“失活”,后续针次的有效性相比第一针或大打折扣。
广谱疫苗很遥远
新冠病毒持续变异,各类变异株层出不穷。为迅速应对,科学界和变异株正在开展一场时间上的较量。目前有三大研发思路:一种是单价疫苗,研制针对单一变异株的特异性疫苗,整个开发路径不变,只是更换毒株,这一过程较为简单直接;第二种是含有来自不同变异毒株的抗原的多价疫苗;最后一种是泛SARS-CoV-2/广谱疫苗,这被认为是一种更可持续的长期选择。
EMA近日表示,根据新出现的数据,针对两种新冠毒株(其中一种应该包含奥密克戎毒株)的二价mRNA疫苗,或能在扩大免疫反应方面提供一些优势。二价疫苗最初可考虑用作加强剂,等将来有更多数据可用时,可能会支持将它们用于初级疫苗接种。
中国企业多价疫苗研究刚刚起步。6月22日,神州细胞率先披露其重组新冠病毒阿尔法+贝塔变异株S三聚体蛋白疫苗SCTV01C Ⅰ/Ⅱ期临床试验期中分析结果。在阿联酋入组的234人临床研究显示,针对奥密克戎变异株的真病毒交叉中和抗体几何平均滴度达800以上。此外,神州细胞还在SCTV01C基础上,开发了一种四价重组蛋白疫苗SCTV01E,抗原成分含德尔塔和奥密克戎变异株。5月27日,沃森生物登记了一款基于阿尔法+贝塔变异株S蛋白嵌合体设计的二价mRNA疫苗RQ3013的Ⅰ期临床,预计8月完成。
尽管已经披露的国外二价mRNA疫苗的加强免疫效果令人欣慰,但有资深疫苗研发人士认为,目前的问题是如何从病原免疫学的角度寻找具有更大意义的广谱免疫原性的抗原结构,而不完全是被动地跟着毒株的变异走。更进一步的追求,是探讨疫苗接种后如何具有更持久的免疫效果。
陆蒙吉提醒说,对于“广谱”的概念一定要进行严格区分,所谓的“广谱性”到底是基于什么原理。比如依靠高抗体滴度营造出“广谱效果”的疫苗,当抗体滴度随时间下降到一定水平后,所谓的“广谱抗病毒能力”便可能不复存在。
“从原则上来看,比较推荐基于细胞免疫的广谱性设计。”陆蒙吉解释说,细胞免疫不太容易受到含有主要中和抗体表位的病毒受体结合域(RBD)变异的影响,相比抗体反应,广谱性更好。在众多技术路线中,核酸、病毒载体疫苗诱导细胞免疫效果更明显。
目前做广谱疫苗更主流的策略,是选择在不同突变株中保守不易突变且强免疫原性的抗原表位,希望用它产生比较广泛且高效的中和抗体。张璐楠提到,从理论上来说,广谱疫苗开发有一定可行性,现有研究发现病毒变异过程中有很多不变的保守区间。
但张璐楠坦言,绝对的广谱是指找到一个靶点,无论病毒如何变异都逃不出设计的结构,“这是非常难实现的,甚至有可能永远无法实现这个绝对广谱的目标”。现在所谓的“广谱”疫苗,实际上是一个相对的概念,比如可以抵御奥密克戎各亚型的疫苗。
流感疫苗已有70多年的历史,但迄今为止,仍没有持续有效的通用型流感疫苗上市。
丁胜认为,广谱新冠疫苗是一个长期研发的需求,研发的关键在于抗原的设计,国内有相关基础研究正在进行,但疫苗研发仍处于早期发现和研究阶段。
2021年12月底,上海博沃生物科技有限公司宣布,与美国Fulgent Genetics公司、复旦大学姜世勃团队签署合作开发广谱β属冠状病毒B谱系疫苗的协议。据博沃生物董事长吴克介绍,目前开发处于概念验证完成的实验室阶段,企业拿到实验室样品后,需要按照未来商业化生产的定位重新进行工艺开发,比如调整配方、加入添加剂或(和)稳定剂等,最终成品采用的生产技术可能与样品大相径庭。
“实验室阶段做的东西相当于一个沙盘,通过沙盘的方式告诉企业,这边盖一个房子大概是什么样的、行不行。真正去盖的时候,企业还要考察‘地基是不是稳固’‘沙盘下有没有暗河’等现实情况。”吴克介绍说,算上临床试验,整个产品开发周期至少还需要一年多。国内康希诺生物、石药集团与国药中生等其他企业,亦在广谱疫苗领域有小幅“迈步”。
全球尚无真正意义的广谱疫苗上市,新冠广谱疫苗的研发只能是“摸着石头过河”。辉瑞首席执行官Albert Bourla曾在4月表示,该公司正在尝试开发广谱新冠疫苗,以应对更多变体,但目前仍未有相关计划流出。
美国沃尔特·里德陆军研究所,在2021年4月5日启动一款纳米疫苗SpFN的Ⅰ期临床试验,随后该所的研究人员希望用来自其他冠状病毒的蛋白质开发新版疫苗,以提供涵盖新冠和其他冠状病毒的广谱疫苗。据悉,该试验在2021年12月完成。另一家英国公司Emergex Vaccines研发出T细胞疫苗PepGNP-Covid19。这种疫苗旨在激活T细胞免疫,成为有效应对变异的广谱疫苗。该疫苗Ⅰ期试验于2022年1月在瑞士正式启动。
传染病预防创新联盟(CEPI)、美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)还宣布分别拨款2亿美元和4300万美元用于研发广谱疫苗,旨在预防包括新冠病毒在内的多种冠状病毒。但在受到两所机构资助的广谱新冠疫苗项目中,目前仅有SpFN、美国公司Gritstone与曼彻斯特大学合作研发的mRNA疫苗GRT-R910、ImmunityBio公司研发的双抗原T细胞疫苗hAd5 Spike+Nucleocapsid进入临床试验阶段。
“‘广谱’概念虽然存在,但难在设计。”长期致力于疫苗临床评价的朱凤才表示,“(距离广谱疫苗诞生)很遥远,因为难度太大。”
新冠概念热退潮
不可否认,新冠疫苗的科研意义依然重大,但资本市场对其态度趋冷。一名资深医药行业投资人告诉财新,奥株疫苗研发的新动向也并未激起市场热情。
他介绍说,国产新冠疫苗上一波投资热潮是在2021年7月、8月间,当时新冠变异毒株在广州和深圳引起规模性本土疫情,先上市的疫苗产品利润初显,而新技术平台的开发相继迎来临床进展,“企业像打了鸡血一样往前冲,里程碑一个又一个被达成,资本方摩拳擦掌希望赶在下一个里程碑到来之前进入”。
以一度成为投资机构竞相追逐的“香饽饽”三叶草为例,中国科学院外籍院士王晓东、百济神州总裁吴晓滨等多位医药领域著名人士,曾以不同身份加入董事会助其“吸金”。2021年2月23日,三叶草宣布完成2.3亿美元C轮融资并获得超额募集。本轮融资由高瓴创投和淡马锡共同领投,海松资本和奥博资本参投,原股东康禧全球投资基金追加投资。至此,三叶草12个月内总融资额超过4亿美元。前述投资人表示,在新冠疫苗赛道的高光时刻,投资机构想要在其中谋得一席之地,光有钱不行,还要“带资源进组”。
2021年以来,mRNA疫苗给辉瑞和Moderna带来巨额回报后,国内mRNA相关企业备受资本追捧。2020年6月艾博生物联合沃森生物启动新型冠状病毒mRNA疫苗研发。2021年11月,艾博生物宣布完成3亿美元的C+轮融资,本轮融资由软银愿景基金联合原股东五源资本共同领投。这是当年8月完成惊人的7.2亿美元C轮融资后,时隔三个月的又一轮战略融资。以此计算,艾博生物半年内融资额已超10亿美元。同年6月,斯微生物也获得2亿美元融资。
但在多家企业研发进展不及预期、审批也放缓后,市场对疫苗企业整体态度进入调整期,新冠疫苗资本退潮势头已经难以挽回。
多只新冠疫苗股先后步入下行通道。2020年8月登陆科创板的康希诺生物,以高价发行,但错过了A股市场疫苗股首轮炒作热情的红利,直到2021年4月才迎来一波强势拉涨,股价从350元左右经两个多月涨至最高逼近800元大关。但漫长的回调也随之而来,扭亏为盈的亮眼年报“成绩单”也未能支撑其股价“翻身”。今年7月,康希诺生物已跌至200元以下。
同时布局mRNA、重组蛋白和腺病毒路线的沃森生物,股价也遭遇“腰斩”。从新冠疫情暴发至2020年8月初,沃森生物攀上90元大关,随后行情阶段性起色难掩跌势,目前股价已跌破50元。
智飞生物2020年7月底时股价最高涨至193元,较年初涨近3倍,随后行情虽有阶段性反复,但2021年5月中旬再度见顶,后又一路滑落,2022年6月一度跌至83元,此后略有回升,截至7月1日停留在113元。
mRNA疫苗成为欧美国家的首选疫苗后,Moderna和BioNTech股价曾一度见顶,从10至20美元一路冲至450美元以上,随着新冠疫苗接种需求放缓,Moderna和BioNTech股价已经大幅回调。
“乘大势”的企业获益程度已经出现分化。前述资深医药行业投资人提到,因新冠疫苗研发和临床进展情况不一,不同公司处境也不一样:一些企业在临床早期阶段,已经发现产品效果不理想,持续投入只会让钱“打水漂”,便转而把融到的剩余资金投入其他产品,这实际比已经完全铺开Ⅲ期临床的企业“省下不少钱”。
上述资深医药行业投资人提到,前者账上还有资金,有机会再做新产品的Ⅰ期,故事还可以继续讲,而后者已经毫无退路,除非获批在市场“分一杯羹”,才有机会翻身。
最明显的案例,便是三叶草“孤注一掷”的选择。6月5日,三叶草公告称,暂停一个肿瘤项目和两个生物类似药项目的继续投入,全力推进新冠疫苗成功上市。
据三叶草2021年年报披露,其账上现金有27.67亿元,主要是首次公开发售、C轮融资以及GAVI(全球疫苗免疫联盟)预购协议所得款项,2021年仅研发费用就高达18.26亿元。这意味着,如果后续仍维持2021年的研发开支水平,公司现金流或将吃紧。此外,公司还计划3亿美元贷款授信用于未来新冠疫苗上市后的商业化运营。
三叶草公告称,在完成内部科学、财务和战略评估后,新冠候选疫苗SCB-2019的注册申请是公司当前的首要任务。据其2021年年报,截至2021年底,因开发新冠疫苗,三叶草亏损额已扩大至60.16亿元,较2020年9.13亿元的亏损额又增长近5倍。
以决然的姿态竞争新冠疫苗赛道的三叶草,是否有望获得可观的回报?根据招股书,三叶草对新冠疫苗未来潜在市场有一个极度乐观的估计:到2026年,全球所需约150亿剂的新冠疫苗。“尤其在出现新变种的情况下,可能需要进行定期的加强接种或再接种,导致未来数年全球对新冠疫苗有巨大需求。”三叶草称。
然而,多名行业人士称,新冠疫苗的需求具有极大的不确定性。
中国新冠疫苗基础免疫覆盖率已接近九成。截至6月27日,全国完成新冠疫苗全程接种12.6亿人,覆盖面达89.41%;第一剂加强针接种提升空间巨大,目前仅完成7.9亿人。
“后面主要看加强针和序贯市场。”另一名投资人表示。然而,国内新冠疫苗的需求主要靠政策推动,具有不确定性:是否打第四针、第五针?如何打?答案尚在迷雾中。
需求量无法预见的同时,疫苗价格持续降低已成为行业共识。前述投资人认为,除非开放自费市场,否则已经不太能指望单支疫苗能产生丰厚的利润,未来盈利主要靠量。
他补充提到,灭活等传统技术路线的疫苗已经大规模投入使用,即便基于新技术平台开发的疫苗上市,短期取代前者也不太现实,“大家广泛接受需要时间”。
行业已经将国外市场放在与国内市场同等重要的位置。多名行业人士认为,新冠疫情发生后,越来越多国内疫苗企业拿到WHO紧急使用授权,逐步走向国际市场,而第三世界国家疫苗基础针覆盖率还有较大提升空间,未来前景可期。
已有研究证明,目前所有疫苗对人体的保护时间都是有限的。前述投资人认为,在没有解决免疫持久性问题之前,国际市场仍会有较为频繁的需求,至少两三年内有一个确定的市场。
越来越多的国家已经开始启动新冠疫苗第四针接种。3月21日,英国英格兰地区启动了春季加强针接种,面向完成第三针疫苗接种3个月后的年满12岁免疫系统较弱人群。3月24日,日本厚生劳动省召开疫苗分科会,决定追加购买1.45亿剂mRNA疫苗,用于第四针接种,接种对象为已完成第三针接种的所有人。
但需求正在下落。据美国全国广播公司(NBC)报道,2020年12月到2022年5月中旬,美国各地药店、各州、联邦机构等共丢弃约8210万剂新冠疫苗,相比截至2月底被浪费的6500万剂有所增加。在5月底举行的世界经济论坛上,Moderna首席执行官斯特凡内·班塞尔(Stéphane Bancel)曾表示:“我们通过华盛顿的大使馆联系其他国家政府,但没人想要⋯⋯我正在把3000万剂疫苗扔进垃圾桶。”
“整个市场投(新冠)疫苗这个事,我觉得从去年底已经基本结束了。”前述资深医药行业投资人认为。
吴克认为,新冠疫苗研发竞赛不是一场“百米跑”,而是一场“马拉松”,起跑阶段冲锋在前的运动员并不一定是最后的“胜利者”,最终获胜的一定是有耐力和韧性的运动员。
一款疫苗“跑完全场”的投入数以亿元计。张璐楠介绍说,一般而言,开发一款疫苗临床阶段前花费2000万—3000万元,Ⅰ期临床1000万—2000万元,Ⅱ期临床3000万—5000万元,而用于验证疫苗在大规模人群中安全性和有效性的Ⅲ期临床是“重头戏”,投入破亿元。
但留给新冠疫苗企业的市场席位已经不多了。有疫苗研发企业人士认为,新冠疫苗国内市场容量在个位数,最终脱颖而出的“玩家”要实现差异化定位,比如效果佳,安全性特别突出,适合老人、小孩等高风险人群等,但“最终产品不会特别多”。
前述资深医药行业投资人表示,领头企业具有先发优势,赚钱后可以通过技术迭代,保持竞争优势地位,“后来者”想要超越前面的人,必须真正具有临床价值和比较优势。
市场在等待下一个“里程碑式”的临床研究结果或者产品出现。