Tutaj,badamy in silico wpływ czasowo statycznej, ale ograniczonej przestrzennie, heterogenicznej aktywacji receptorów muskarynowych ACh na wzorce aktywności pobudzających hamujących(EI) sieci neuronowe. Wyniki naszych symulacji wskazują, że zlokalizowane rytmy aktywności pasma theta (* 5 - 10 Hz) i gamma (* 30 - 100 Hz) pojawiają się w odpowiedzi na przestrzennie segregowaną modulację pobudliwości nerwowej ACh. Tutaj,modelowane przestrzenne rozkłady cholinergiczne mają reprezentować krótką migawkę dowodów na przestrzennie ograniczoną sygnalizację ACh w badaniach rejestracyjnych u gryzoni( ryc. 1 D),gdzie zaobserwowano dyskretne lokalizacje o wysokim poziomie sygnalizacji cholinergicznej w sąsiedztwie lokalizacji o niskim poziomie aktywności cholinergicznej. Przeanalizowaliśmy pojawiające się wzorce aktywności neuronalnej w obecności stacjonarnych wysokich poziomów sygnalizacji cholinergicznej w jednej i wielu lokalizacjach sieci. Zlokalizowane,Rytmy aktywności pasma gamma pojawiły się w komórkach poddanych wysokiemu poziomowi stymulacji cholinergicznej. Co więcej, w przypadku wielu „gorących punktów” o wysokim ACh te oscylacje gamma pojawiały się tylko w aktualnie aktywnych obszarach sieci, co skutkowało ich modulacją z częstotliwością theta.Nasze wyniki postulują, że sprzężenie theta-gamma jest wyłaniającą się właściwością przestrzennie segregowanej modulacji ACh właściwości odpowiedzi neuronowej.Mydalej zidentyfikowano mechanizmy leżące u podstaw zależności aktywności sprzężonej theta-gamma od przestrzennego rozkładu symulowanej neuromodulacji ACh. W szczególności aktywność pasma gamma była wspierana w regionach o wysokim ACh poprzez mechanizm piramidalno-interneuron gamma ( PING ) [ 11 ], gdzie interneurony hamujące silnie modulują i synchronizują aktywność komórek piramidalnych [ 11 , 12 ]. Modulacja pasma theta aktywności gamma w obrębie lub pomiędzy regionami o wysokim ACh została powiązana z adaptacją częstotliwości szczytowej, powiązaną z wpływem aktywacji receptora muskarynowego na prądy K+ typu M [ 13 ] . Mechanizmy te doprowadziły do ​​wewnętrznie ścisłego sprzężenia między aktywnością pasma gamma i theta, gdzie stopień sprzężenia theta-gamma korelował z bliskością regionów o wysokim ACh. Dodatkowo,zbadaliśmy konsekwencje przestrzennie heterogenicznej modulacji ACh na uważne przetwarzanie bodźców zewnętrznych (zmysłowych).Uważa się, że aktywność sprzężona theta-gamma w obszarach kory mózgowej i hipokampa jest cechą charakterystyczną uważnego przetwarzania poznawczego [ 14 ], a liczne badania eksperymentalne wykazały, że sygnalizacja ACh promuje sprzężenie theta-gamma w tych obwodach [ 15 , 16 ] (patrz Dyskusja). Nasze wyniki modelowania sugerują, że ten istotny poznawczo wzór odpalania jest bezpośrednio spowodowany przestrzennie niejednorodną modulacją właściwości neuronowych w wyniku przestrzennie ograniczonego uwalniania ACh.

Jedną z możliwości jest to, że wzajemne powiązania między LC a komputerami móżdżku odgrywają zasadniczą rolę w tym względzie, wskazując na możliwą skuteczność leczenia ukierunkowanego na NE u większości osób z ASD i być może u mniejszości populacji ADHD

Cholinergiczna regulacja stanu pobudzeniaCoraz więcej dowodów wskazuje na kluczową rolę projekcji ACh w świadomym czuwaniu, gdzie badania na kotach wykazały wysoką szybkość wypalania w jądrach pnia mózgu ACh podczas świadomego czuwania i snu paradoksalnego lub REM, ale bardzo niską szybkość wypalania podczas snu głębokiego/wolnofalowego (Kayama i in. 1992; Steriade i in. 1990).Badania na szczurach wykazały ważną rolę ACh w rytmie dobowym i początku snu, gdzie wstrzyknięcie nikotynowego antagonisty α-bungarotoksyny do jądra nadchiazmatycznego blokowało efekty ekspozycji na światło w szyszynce, co szybko odwraca wysoki poziom N-acetylotransferazy serotoninowej (Zatz i Brownstein 1981).Badania te są poparte badaniami na pacjentach z padaczką skroniową, u których obrazowanie i elektroencefalografia wewnątrzczaszkowa wykazały kluczową rolę cholinergicznego jądra nakrywkowego szypułkowatej śródmózgowia w utracie przytomności podczas napadu padaczkowego (Andrews i wsp. 2019; Englot i in. 2010).