Przekierowywanie uwagiPrzekierowywanie uwagi oznacza zdolność do przełączania skupienia z jednego bodźca (np. oglądanego wideo) na inny, nowy bodziec (np. nagle pojawiającą się szachownicę).Proces ten jest dynamiczny i wymaga równoważenia pomiędzy kontynuowaniem zaangażowania w bieżący bodziec a otwarciem się na nową stymulację.2. Relatywna skłonność do przekierowywania uwagi"Relatywna skłonność" oznacza, że różne dzieci różnią się tym, jak łatwo i jak często przełączają uwagę między bodźcami.Dzieci o wyższej skłonności do przekierowywania uwagi mogą szybciej "znudzić się" bieżącym bodźcem i chętniej zwracają uwagę na nowe bodźce.Z kolei dzieci o niższej skłonności mogą dłużej utrzymywać uwagę na jednym bodźcu, ignorując nowe sygnały z otoczenia.3. Związek z poszukiwaniem wrażeńPoszukiwanie wrażeń (np. eksploracja nowych obiektów, próbowanie nowych doznań sensorycznych) jest cechą indywidualną, która objawia się jako większa otwartość na nowości i różnorodność bodźców.Badanie pokazało, że dzieci, które częściej i łatwiej przekierowują uwagę z jednego bodźca na drugi, wykazują również wyższy poziom poszukiwania wrażeń. Można to interpretować w ten sposób, że zdolność do szybkiego rezygnowania z "nudnego" bodźca na rzecz bardziej interesującego leży u podstaw tej cechy.

W podanym fragmencie opisane są trzy kluczowe wyniki badania przeprowadzonego przez Piccardi i in. (2020), które dotyczyło mechanizmów leżących u podstaw indywidualnych różnic w poszukiwaniu wrażeń wizualnych u niemowląt. Poniżej szczegółowo wyjaśnię każdy z tych wyników.

Na przykład, de Barbaro i in. (2011) dokonali mikroanalizy zachowania patrzenia niemowląt w wieku 6–7 miesięcy podczas uczestniczenia w wielu przestrzennie rozłożonych celach (filmach) w naturalistycznym środowisku. Autorzy ocenili kilka cech zachowania patrzenia niemowląt, w tym czas trwania fiksacji, szybkość reorientacji i czas spędzony na patrzeniu na filmy. Wyniki wskazały, że niemowlęta, które manifestowały szybsze orientowanie się na peryferyjne filmy, również wykazywały mniejszy spadek czasu patrzenia na te filmy po powtarzanym orientowaniu się w kolejnych próbach. Wyniki te stoją w sprzeczności z dowodami z wcześniejszych badań, dalej kwestionując ideę, że krótko patrzące niemowlęta uczą się szybciej, a tym samym szybciej habituują się do powtarzającej się stymulacji sensorycznej.

1. Wprowadzenie1.1. Acetylocholina i funkcje poznawcze

6. Znaczenie w kontekście zaburzeń motorycznychKontrola odgórna pośredniczona cholinergicznie:Kontrola odgórna to świadome kierowanie uwagi i działań w celu osiągnięcia określonych celów.Sygnalizacja cholinergiczna jest kluczowa dla tej kontroli, szczególnie w warunkach, gdy funkcje motoryczne są upośledzone (np. w chorobie Parkinsona).Słaba kontrola uwagowa i jej konsekwencje:Osłabienie kontroli uwagowej może prowadzić do:Deficytów w wykonywaniu złożonych ruchów.Zwiększonego ryzyka upadków u osób starszych i pacjentów z chorobą Parkinsona.Przykład: Pacjenci mogą mieć trudności z koordynacją ruchów, jeśli nie są w stanie skutecznie skierować uwagi na zadanie motoryczne.Podwójna rola wkładów cholinergicznych:Utrzymanie stabilnych reprezentacji:Pomaga w przechowywaniu informacji o zadaniach i planach działania.Wykrywanie zmian:Umożliwia szybkie reagowanie na nowe bodźce lub zmiany w otoczeniu.Szczególne znaczenie dla timingu:Czasowanie ruchów i funkcje pamięci roboczej są zależne od precyzyjnego działania układu cholinergicznego.Przykład: Wykonanie ruchu w odpowiednim momencie wymaga zarówno utrzymania planu działania, jak i szybkiego reagowania na zmiany.

2. Rola wzgórza w przetwarzaniu wskazówekWywołane przez wskazówkę wybuchy glutaminianu:Neurony wzgórzowo-korowe to neurony łączące wzgórze z korą mózgową.Te neurony *wyrażają receptory nikotynowe α4β2 (nAChR)**, które są specyficznymi typami receptorów reagujących na acetylocholinę.Wybuchy glutaminianu (gwałtowne uwalnianie neuroprzekaźnika glutaminianu) wywołane przez wskazówki są:Konieczne do generowania przejściowych sygnałów cholinergicznych w korze.Niewystarczające same w sobie, co oznacza, że potrzebne są również inne mechanizmy do pełnej aktywacji tych sygnałów.Funkcja wzgórza:Wejścia wzgórzowe "wstawiają" informacje o wskazówce do kory.Oznacza to, że wzgórze przekazuje informacje sensoryczne do kory mózgowej, umożliwiając dalsze przetwarzanie.Podwyższone poziomy neuromodulacji cholinergicznej w korze ułatwiają niezawodność i skuteczność reprezentacji wskazówek w obwodach neuronalnych.Neuromodulacja cholinergiczna zwiększa zdolność neuronów korowych do efektywnego przetwarzania informacji o bodźcach.

5. Przykład zastosowania w codziennym życiuWyobraź sobie, że prowadzisz samochód w nieznanym mieście, szukając konkretnego adresu:Aktywacja na poziomie próby:Wykrycie znaku drogowego: Szybkie uwalnianie ACh umożliwia natychmiastowe zauważenie istotnego znaku, np. nazwy ulicy.Reakcja: Natychmiast dostosowujesz kierunek jazdy, aby skręcić we właściwą ulicę.Utrzymanie przez dłuższy okres:Koncentracja na nawigacji: Toniczne uwalnianie ACh pomaga Ci utrzymać skupienie na zadaniu znalezienia adresu, pomimo obecności licznych dystraktorów, takich jak reklamy czy ruch uliczny.Stabilizacja celu: Pozwala na ciągłe utrzymywanie w pamięci roboczej celu podróży i planu działania.Reprezentacje skojarzone z zadaniem:Mapa mentalna miasta: Tworzysz w umyśle obraz otoczenia, który pomaga Ci nawigować i podejmować decyzje o dalszej trasie.Adaptacja: Jeśli napotkasz zamkniętą drogę, aktualizujesz swoje reprezentacje i planujesz alternatywną trasę.

1. Aktywacja na poziomie próby: Szybkie, przejściowe uwalnianie AChFazowe uwalnianie ACh:Definicja: Szybkie, krótkotrwałe zwiększenie stężenia acetylocholiny w synapsach korowych w odpowiedzi na specyficzny bodziec lub wskazówkę.Mechanizm działania:Wykrycie wskazówki: Gdy organizm napotyka istotny bodziec (np. sygnał świetlny, dźwięk, zapach), następuje natychmiastowa aktywacja neuronów cholinergicznych.Uwalnianie ACh: Neurony te uwalniają acetylocholinę do synaps w korze mózgowej, co prowadzi do zwiększenia pobudliwości neuronów korowych.Wzmacnianie sygnału: Fazowe uwalnianie ACh potęguje reakcję na bodziec poprzez zwiększenie kontrastu między sygnałem a szumem tła, co ułatwia wykrycie i przetworzenie informacji.Znaczenie w procesach poznawczych:Szybka reakcja: Umożliwia natychmiastowe reagowanie na istotne bodźce, co jest kluczowe w sytuacjach wymagających szybkiego przetwarzania informacji.Selektywna uwaga: Pomaga w skupieniu uwagi na istotnych elementach środowiska, ignorując jednocześnie nieistotne bodźce.

Rola sygnalizacji cholinergicznejAktywacja uwagi: Acetylocholina (ACh) w korze mózgowej odgrywa kluczową rolę w zwiększaniu naszej czujności i gotowości do reagowania na istotne bodźce.Wykrywanie wskazówek: W momencie, gdy rozpoznajesz butelkę wina, następuje przejściowe uwolnienie ACh, co ułatwia szybkie przetworzenie tej informacji.Utrzymanie koncentracji: Neuromodulacja cholinergiczna pomaga utrzymać uwagę na zadaniu (znalezienie właściwego wina) pomimo dystraktorów.Decyzja i działanie: Dzięki wpływowi ACh na korę przedczołową, podejmujesz świadomą decyzję o zakupie i inicjujesz odpowiednie działanie.

2 Kortykalna ACh i wydajność uwagowa Znaczne dowody z badań lezji i mikrodializy wspierają hipotezę, że korowe projekcje cholinergiczne są niezbędne do wydajności w zadaniach oceniających zakres funkcji uwagowych. Liczne badania przeprowadzone na gryzoniach wykazały, że selektywne lezje cholinergicznych neuronów przedniej części mózgu i ich korowych wejść, wywołane przez immunotoksynę 192-IgG saporynę, upośledzają wydajność w różnych zadaniach uwagi. Na przykład, korowa deafferentacja cholinergiczna szczurów trenowanych w operacyjnym zadaniu utrzymanej uwagi (SAT) zaburzyła zdolność zwierząt do wykrywania sygnału (poprawnie reagując na próby sygnałowe), nie wpływając na dokładność reakcji w próbach bez sygnału (McGaughy i in. 1996, 2000). W zadaniu podzielnej uwagi między modalnościami, które wymaga przetwarzania wzrokowego i słuchowego bodźca warunkowego, selektywne lezje cholinergiczne skutkowały kompromisem między szybkością a dokładnością w warunkach niepewności modalności, z dłuższymi czasami poprawnej reakcji w blokach bimodalnych niż w blokach unimodalnych (Botly i De Rosa 2009; Newman i McGaughy 2008; Turchi i Sarter 1997). Dodatkowo, usunięcie cholinergicznych wejść z przyśrodkowej PFC zmniejszyło dokładność wyboru w warunkach zwiększonego obciążenia uwagowego i zwiększyło perseveracyjne reagowanie u zwierząt wykonujących zadanie z pięcioma wyborami i czasem reakcji (Dalley i in. 2004; Maddux i in. 2007). Warto zauważyć, że lezje neuronów cholinergicznych przedniej części mózgu nie miały znaczącego wpływu na wydajność osobników trenowanych w zadaniach, które nie obciążały explicite procesów uwagowych, co ilustruje specyfikę zaburzeń poznawczych wywołanych korową deafferentacją cholinergiczną (Baxter i in. 1995; Frick i in. 2004; Vuckovich i in. 2004).

Wprowadzenie Cholinergiczne wejścia do całej kory mózgowej pochodzą z jądra podstawnego Meynerta (nBM), substancji bezimiennej (SI), jądra poziomego pasma diagonalnego (HDB) oraz jądra przedwzrokowego (łącznie nazywane przednią częścią mózgu, BF). Korowo-prowadzący układ cholinergiczny przedniej części mózgu stanowi najbardziej przednią część neuromodulatorowych systemów wejściowych, a jego organizacja anatomiczna odzwierciedla jego zdolność do orkiestracji korowego przetwarzania informacji.

Ponadto, podzielna uwaga, przetwarzanie wskazówek między modalnościami i pojemność pamięci roboczej zależą od sygnalizacji cholinergicznej [43–46]. Ze względu na wielopoziomową naturę wkładów cholinergicznych, deficyty cholinergiczne wpływają na wszystkie formy uwagi i zależnego od uwagi uczenia się [47–50]. Ponadto, pośredniczona cholinergicznie kontrola odgórna i odpowiedź na wskazówki ruchowe stają się szczególnie ważne, gdy funkcja motoryczna jest upośledzona, a zatem słaba kontrola uwagowa powoduje deficyty złożonych ruchów i upadki u starszych dorosłych i pacjentów z chorobą Parkinsona [51–53]. Podwójna rola wkładów cholinergicznych w utrzymaniu stabilnych reprezentacji i wykrywaniu zmian może być szczególnie ważna dla timingów zarówno w ruchu, jak i pamięci roboczej [26,30,54,55].

Zapisy potencjałów polowych, poprzez elektrody używane do rejestrowania przejściowych sygnałów, sugerują, że podstawowy mechanizm tej indukowanej przez przejściowe sygnały cholinergiczne aktywacji odpowiedniego zestawu zadań obejmuje wywołane przez wskazówkę oscylacje o wysokiej częstotliwości w korze przedczołowej i stymulację postsynaptycznych receptorów muskarynowych M1 [17]. Ponadto, wywołane przez wskazówkę przejściowe sygnały wymuszają synchronizację różnych populacji neuronów oscylujących z różnymi częstotliwościami (sprzężenie theta-gamma). Blokowanie postsynaptycznych efektów przejściowych sygnałów cholinergicznych zakłócało tę synchronizację i zmniejszało wskaźniki wykrywania. Tak więc, przejściowe sygnały cholinergiczne koordynują mobilizację i współpracę wielu sieci korowych, prawdopodobnie obejmując cholinergiczne efekty na interneurony hamujące [18] i rozszerzając zsynchronizowaną aktywność na obszary czołowo-ciemieniowe i czołowo-prążkowiowe. Skoordynowana aktywność wielu populacji neuronowych koordynuje wiele operacji poznawczych wymaganych do wykorzystania informacji dostarczonych przez wskazówkę i wykonania procesu wykrywania [patrz także 19]. Jest to odrębne od desynchronizacji w obrębie obszaru związanej z uwagą oczekującą (zobacz dyskusję [20]).

Te odkrycia sugerują, że przejściowe sygnały cholinergiczne pośredniczą w wykrywaniu wskazówek, gdy takie wykrywanie obejmuje zmianę zadania i aktywację skojarzonego z wskazówką zestawu odpowiedzi; tj. przejście od monitorowania do zachowania ukierunkowanego na wskazówkę („przełączane trafienia”). U ludzi, przełączane trafienia aktywują prawe obszary czołowe i prawe regiony przedniej części mózgu, a ta większa aktywność koreluje z szybszymi czasami reakcji, być może odzwierciedlając sygnalizację cholinergiczną [13; dodatkowe dowody łączące zapisy elektrochemiczne u szczurów z dowodami z badań fMRI u ludzi są opisane w tym odniesieniu]. Dodatkowe, przyczynowe dowody pochodzą z badań, w których optogenetyczne generowanie przejściowych sygnałów cholinergicznych indukuje skojarzoną z wskazówką odpowiedź, nawet gdy wskazówka nie została zaprezentowana (fałszywe alarmy), a zahamowanie endogennych przejściowych sygnałów prowadzi do podobnych do lezji spadków trafień [14, patrz także 15]. Funkcja przełączania zadań może wyjaśniać, dlaczego odpowiedzi cholinergiczne były kojarzone z karą i skalują się z „niespodzianką wzmocnienia” [16], z których każda wskazywałaby, że aktualnie utrzymywany zestaw zadań jest nieprawidłowy i powinien zostać zmieniony.

3. Badania na modelach genetycznych i ich implikacje:Mutanty heterozygotyczne CHT u myszy:Badanie Parikh i in. (2013):Opis mutantów: Myszy z jedną kopią genu CHT (heterozygotyczne) mają zmniejszoną ekspresję i funkcję transportera.Wyniki:**Zmniejszona zdolność do generowania fazowych sygnałów cholinergicznych w PFC po stymulacji przedniej części mózgu.**Wysoka podatność na dystraktory wzrokowe w zadaniu SAT.**Zaburzone przemieszczanie podkomórkowych CHT (tj. problemy z transportem CHT do błony komórkowej).Interpretacja: Wskazuje to, że prawidłowa funkcja CHT jest niezbędna dla skutecznej neuromodulacji cholinergicznej i kontroli uwagi.Badania fMRI u ludzi z wariantem CHT I89V:Opis wariantu: Osoby z wariantem I89V mają niższą zdolność CHT do transportu choliny.Badanie Berry i in. (2015):Wyniki: Brak typowego wzrostu aktywności w prawej PFC podczas zwiększonych wymagań uwagowych u osób z wariantem I89V, w przeciwieństwie do osób z normalnym CHT.Znaczenie: Potwierdza to kluczową rolę CHT w neuromodulacji cholinergicznej i kontroli uwagi u ludzi.

Wysokoafinitywny transporter choliny (CHT):Charakterystyka CHT:Wrażliwość na hemicholinium-3 (HC-3): HC-3 jest substancją blokującą działanie CHT, co potwierdza jego rolę w wychwycie choliny.Funkcja: CHT odpowiada za aktywny, wysokoafinitywny transport choliny z przestrzeni synaptycznej do wnętrza zakończeń presynaptycznych.Znaczenie dla syntezy ACh:Zależność synaps cholinergicznych od choliny: Synteza ACh jest bezpośrednio zależna od dostępności choliny w zakończeniach presynaptycznych.

Odwołania do badań:Sarter i Kim (2015); Sarter i in. (2014); Unal i in. (2012): Badania te eksplorują alternatywne mechanizmy i źródła tonicznej aktywności cholinergicznej.

. Współdziałanie fazowych i tonicznych komponentów sygnalizacji cholinergicznej:Rozróżnienie między komponentami:Fazowa aktywność cholinergiczna: Szybkie, przejściowe uwalnianie ACh w odpowiedzi na konkretne zdarzenia, takie jak wykrycie sygnału.Toniczna aktywność cholinergiczna: Utrzymane, wolniejsze zmiany poziomu ACh związane z długotrwałym wysiłkiem uwagowym.Wspólne wsparcie wydajności uwagowej:Korelacja między komponentami: Badania wskazują na pozytywną korelację między poziomem tonicznej aktywności a amplitudą fazowych sygnałów cholinergicznych.Synergia działania: Oba tryby sygnalizacji współdziałają, wzmacniając zdolność do skupienia uwagi i efektywnego reagowania na istotne bodźce.Dowód z badań amperometrii in vivo:Badanie Parikh i in. (2007):Metodologia: Wykorzystano amperometrię in vivo do pomiaru aktywności cholinergicznej u zwierząt wykonujących zadanie z wykorzystaniem wskazówek i nagrody.Wyniki: Zaobserwowano pozytywną korelację między wielkością wolniejszych (tonicznych) wzrostów aktywności ACh a amplitudami szybkich (fazowych) sygnałów cholinergicznych.Interpretacja: Sugeruje to, że toniczna aktywność cholinergiczna może wpływać na zdolność do generowania fazowych sygnałów, co wspiera ogólną wydajność uwagową.

Rola tonicznej aktywności:Odgórna neuromodulacja: Toniczna aktywność ACh jest uważana za odzwierciedlenie odgórnej kontroli neuromodulacyjnej neuronów cholinergicznych przedniej części mózgu.Regulacja obwodów korowych: Wpływa na funkcjonowanie korowych obwodów odpowiedzialnych za wykrywanie bodźców i utrzymanie wydajności w obecności dystraktorów.Utrzymanie wydajności zadania: Pomaga w stabilizacji uwagi i koncentracji na zadaniu pomimo obecności rozpraszaczy (Sarter i Lustig 2019).

Badania na szczurach z upośledzoną kontrolą uwagi:Szczury podążające za znakiem ("sign-trackers"):Charakterystyka: Wykazują skłonność do skupiania uwagi na bodźcach związanych z nagrodą, co wskazuje na słabą odgórną kontrolę uwagi.Obserwacje:Osłabione uwalnianie ACh w PFC podczas zadania SAT.Konsekwencje: Sugeruje to, że neuromodulacja cholinergiczna jest kluczowa dla skutecznej kontroli uwagi, a jej osłabienie prowadzi do trudności w ignorowaniu dystraktorów (Paolone i in. 2013)

3. Dowody wspierające hipotezę neuromodulacji cholinergicznej:Badania mikrodializy:Technika mikrodializy: Pozwala na pomiar stężenia neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina (ACh), w określonych obszarach mózgu u żywych zwierząt podczas wykonywania zadań.Wzrost aktywności cholinergicznej podczas wyzwań uwagowych: Utrzymane wzrosty poziomu ACh obserwowano podczas wykonywania zadań wymagających uwagi.Przykład badań na szczurach:Zadanie SAT (Sustained Attention Task): Jest to zadanie mierzące utrzymaną uwagę, w którym szczury muszą reagować na określone sygnały świetlne.Obserwacje:Przejście z linii bazowej do wykonywania zadania: Gdy szczury przechodziły z etapu nieaktywnego (linia bazowa) do aktywnego wykonywania zadania, poziom ACh w przyśrodkowej PFC wzrastał.Reakcja na dystraktory wzrokowe: Wprowadzenie dystraktorów (np. dodatkowych bodźców wzrokowych) powodowało dalszy wzrost poziomu ACh, nawet pomimo spadku liczby trafień (poprawnych odpowiedzi).Interpretacja: Wzrost poziomu ACh sugeruje zwiększony wysiłek uwagowy w celu przeciwdziałania wpływowi dystraktorów i utrzymania koncentracji na zadaniu (Kozak i in. 2006; St Peters i in. 2011).Badania fMRI u ludzi:Podobne wzorce aktywności w PFC: U ludzi wykonujących zadanie SAT zaobserwowano zwiększoną aktywność w prawej PFC podczas przejścia z linii bazowej do wykonywania zadania, a następnie dalszy wzrost aktywności w warunkach dystrakcyjnych.Znaczenie wyników: Wskazuje to na uniwersalną rolę PFC i neuromodulacji cholinergicznej w odgórnej kontroli uwagi u różnych gatunków (Berry i in. 2017; Demeter i in. 2008, 2011).

Cholinergiczna neuromodulacja projekcji odśrodkowych kory przedczołowej:Projekcje odśrodkowe kory przedczołowej (PFC): Są to połączenia wychodzące z PFC do innych regionów mózgu, wpływające na przetwarzanie informacji i kontrolę poznawczą.Funkcja neuromodulacji cholinergicznej: Konceptualizowana jako mechanizm wzmacniający przetwarzanie istotnych bodźców oraz tłumiący przetwarzanie nieistotnych bodźców, dystraktorów czy szumu. Działa w sposób odgórny, kontrolując selektywność uwagi (Sarter i in. 2005).

Wspólne wsparcie wydajności uwagowej:Korelacja między komponentami: Badania wykazały pozytywną korelację między poziomem tonicznej aktywności cholinergicznej a amplitudą fazowych sygnałów cholinergicznych.Synergia działania: Oba tryby sygnalizacji mogą współdziałać, wzmacniając ogólną zdolność do skupienia uwagi i reagowania na istotne bodźce.Odwołanie do badań:Parikh i in. (2007): Badanie to wykorzystało amperometrię in vivo, wykazując związek między toniczną i fazową aktywnością cholinergiczną u zwierząt wykonujących zadanie z wykorzystaniem wskazówek i nagrody.

5. Rola neuromodulacji cholinergicznej w zwierzętach z upośledzoną kontrolą uwagiSzczury podążające za znakiem (sign-trackers):Charakterystyka: Te zwierzęta mają tendencję do skupiania się na bodźcach związanych z nagrodą, co wskazuje na słabą kontrolę uwagi.Obserwacje:Osłabione uwalnianie ACh: Podczas wykonywania zadania SAT, szczury te wykazują mniejszy wzrost poziomu ACh w przyśrodkowej PFC.Konsekwencje: Sugeruje to, że niższa neuromodulacja cholinergiczna może być związana z gorszą zdolnością do odgórnej kontroli uwagi.Odwołanie do badań:Paolone i in. (2013): Badanie to pokazuje związek między osłabionym uwalnianiem ACh a słabą kontrolą uwagi u szczurów podążających za znakiem.

WynikiIndukcja fazowych sygnałów cholinergicznych:Zwiększenie wskaźników trafień: Fotostymulacja neuronów cholinergicznych prowadziła do zwiększenia wskaźników trafień, nawet w sytuacjach, gdy sygnał nie był rzeczywiście prezentowany.Zahamowanie aktywności cholinergicznej:Zmniejszenie trafień: Fotostymulacja neuronów z halorodopsyną (czyli hamowanie aktywności cholinergicznej) skutkowała zmniejszeniem liczby trafień.Brak wpływu na poprawne odrzucenia: Zahamowanie fazowej aktywności cholinergicznej nie wpłynęło na wskaźniki poprawnych odrzuceń w próbach bez sygnału.InterpretacjaPrzyczynowa rola fazowych sygnałów cholinergicznych:Generowanie percepcji sygnału: Wyniki sugerują, że fazowe sygnały cholinergiczne mogą faktycznie wywoływać percepcję sygnału nawet bez jego obecności.Mediacja przełączanych trafień: Potwierdza to hipotezę, że fazowe uwalnianie ACh w PFC jest kluczowym mediatorem przejść od stanu monitorowania do aktywnego wykrywania sygnału.5. Konsolidacja wyników i ich zgodność z wcześniejszymi badaniamiZgodność z badaniami lezji:Efekty deafferentacji cholinergicznej: Wcześniejsze badania pokazały, że uszkodzenie projekcji cholinergicznych do kory wpływało głównie na wskaźniki trafień w próbach sygnałowych, a nie na poprawne odrzucenia.Potwierdzenie roli ACh w wykrywaniu sygnału: Nowe eksperymenty wzmacniają te wnioski, pokazując, że fazowe uwalnianie ACh jest kluczowe dla wydajności w zadaniach wymagających wykrywania sygnałów.

Badania Howe i współpracowników (2013); Sarter i współpracowników (2016)Cel badania: Zbadanie, czy u ludzi wykonujących zadanie SAT występują podobne wzorce aktywacji mózgu związane z przełączanymi trafieniami.Wyniki:Zwiększona aktywacja BOLD: Zaobserwowano zwiększoną aktywność (sygnał BOLD) w prawej korze przednio-bocznej/orbitalnej PFC oraz w prawej przedniej części mózgu podczas przełączanych trafień.Szybsze czasy reakcji: Ta zwiększona aktywacja była związana z szybszymi czasami reakcji, co sugeruje, że aktywacja tych obszarów mózgu wspomaga efektywne wykrywanie sygnałów.

Zaskakujący wynik:Tylko w 40% trafień: Fazowe sygnały cholinergiczne były obecne tylko w około 40% trafień, co sugeruje, że nie każdemu trafieniu towarzyszyło przejściowe uwalnianie ACh.Analiza sekwencji prób:Przed trafieniami z sygnałem cholinergicznym: Trafienia poprzedzone były albo poprawnymi odrzuceniami (poprawne reakcje w próbach bez sygnału), albo pominięciami (brak reakcji w próbach sygnałowych).Brak sygnałów przy kolejnych trafieniach: Trafienia, które nie były związane z fazowymi sygnałami cholinergicznymi, były poprzedzone innymi trafieniami.Interpretacja:Rola w przełączaniu uwagi: Wyniki sugerują, że fazowe sygnały cholinergiczne pośredniczą w wykrywaniu sygnału szczególnie w sytuacjach, które wymagają przejścia od stanu monitorowania (oczekiwania) do zachowania ukierunkowanego na wskazówkę (tzw. "przełączane trafienia").Stała aktywność vs. przejścia: Gdy zwierzę jest już zaangażowane w zadanie (poprzedzone trafieniem), dodatkowe fazowe uwalnianie ACh może nie być konieczne. Natomiast gdy następuje przejście z innego stanu (np. po pominięciu), fazowe uwalnianie ACh wspomaga proces wykrycia sygnału.

Znaczenie dla kontekstu uwagowego: Fazowe uwalnianie ACh odgrywa rolę w kontekście wymagającym wzmożonej uwagi, pomagając w odpowiedniej reakcji na ważne bodźce, co jest istotne dla procesów takich jak monitorowanie i adaptacja do zmieniających się wymagań środowiska.

Specyficzność fazowych sygnałów cholinergicznychKorelacja sygnałów z wykrywaniem wskazówek: Początek fazowych sygnałów cholinergicznych był silnie skorelowany z początkiem zmiany zachowania zwierzęcia, co wskazuje, że aktywacja ACh była bezpośrednio powiązana z wykryciem wskazówki i podjęciem reakcji.Brak fazowych sygnałów przy innych zdarzeniach: Warto podkreślić, że fazowe sygnały cholinergiczne występowały wyłącznie w momencie wykrycia wskazówki. Nie pojawiały się natomiast w innych momentach zadania, takich jak dostarczenie lub pobranie nagrody, co sugeruje ich specyficzne powiązanie z procesem wykrywania.Brak sygnałów przy pominiętych wskazówkach: W próbach, w których szczur zauważył wskazówkę (np. skierował wzrok w jej stronę), ale nie podjął żadnej reakcji, fazowe sygnały cholinergiczne również nie występowały. Oznacza to, że sygnalizacja cholinergiczna jest aktywowana tylko wtedy, gdy zwierzę nie tylko dostrzega wskazówkę, ale również wykonuje z nią skojarzone

Dowody z badań lezji na gryzoniachBadania lezji to metoda polegająca na uszkadzaniu określonych obszarów mózgu lub konkretnych typów neuronów, aby zbadać ich funkcje.Selektywne lezje cholinergiczne: W wielu badaniach na gryzoniach (szczurach) zastosowano immunotoksynę 192-IgG saporynę. Jest to specyficzna toksyna, która niszczy tylko neurony cholinergiczne przedniej części mózgu (BF) i ich projekcje do kory.Wpływ na zadania uwagowe: Po uszkodzeniu tych neuronów szczury wykazywały upośledzoną wydajność w różnych zadaniach oceniających funkcje uwagowe.Operacyjne zadanie utrzymanej uwagi (SAT): W tym zadaniu szczury muszą wykrywać sygnały (np. krótki błysk światła) i odpowiednio reagować. Po lezjach cholinergicznych ich zdolność do poprawnego wykrywania sygnału znacznie się pogorszyła. Co ważne, ich reakcje w próbach bez sygnału pozostały niezmienione, co sugeruje, że deficyt dotyczył konkretnie wykrywania sygnału, a nie ogólnej zdolności do reagowania.Zadanie podzielnej uwagi między modalnościami: W tym zadaniu zwierzęta muszą przetwarzać jednocześnie bodźce wzrokowe i słuchowe. Po uszkodzeniu neuronów cholinergicznych zauważono kompromis między szybkością a dokładnością reakcji w warunkach, gdzie nie było jasne, która modalność jest istotna (niepewność modalności). Szczury miały dłuższe czasy reakcji w blokach, gdzie prezentowano jednocześnie bodźce z dwóch modalności (bimodalne), w porównaniu z blokami jednokanałowymi (unimodalnymi).Zadanie z pięcioma wyborami i czasem reakcji: To zadanie ocenia zdolność zwierząt do szybkiego i dokładnego reagowania na bodźce pojawiające się w różnych miejscach. Po usunięciu cholinergicznych wejść z przyśrodkowej kory przedczołowej (mPFC), szczury wykazywały:Zmniejszoną dokładność wyboru: Szczególnie w warunkach zwiększonego obciążenia uwagowego, gdzie wymagana jest większa koncentracja.Zwiększone perseveracyjne reagowanie: To znaczy, że zwierzęta częściej powtarzały tę samą reakcję, nawet jeśli nie była ona już odpowiednia.Specyfika deficytów: Ważnym spostrzeżeniem jest to, że uszkodzenie neuronów cholinergicznych nie wpływało na wydajność w zadaniach, które nie wymagały intensywnego skupienia uwagi. To sugeruje, że deficyty są specyficzne dla funkcji uwagowych, a nie wynikają z ogólnego spadku zdolności poznawczych.2. Badania mikrodializy in vivoMikrodializa to technika pozwalająca na mierzenie w czasie rzeczywistym stężenia neuroprzekaźników w określonych obszarach mózgu u żywych zwierząt podczas wykonywania zadań.Wzrost uwalniania ACh podczas zadań uwagowych: Badania wykazały, że podczas wykonywania operacyjnych zadań uwagi przez szczury, następuje wzrost uwalniania acetylocholiny w korze czołowej i ciemieniowej.Zależność od wymagań uwagowych: Poziom uwalniania ACh różnił się w zależności od stopnia trudności zadania i wymagań dotyczących uwagi. Im większe wymagania uwagowe, tym większy wzrost uwalniania ACh.Brak bezpośredniej korelacji z wydajnością: Chociaż uwalnianie ACh wzrastało podczas zadań uwagowych, nie zaobserwowano bezpośredniej korelacji między poziomem ACh a konkretnymi wynikami wydajności. Oznacza to, że sam wzrost ACh nie gwarantował lepszej wydajności uwagowej.Kontrolne procedury: U zwierząt wykonujących zadania kontrolne, które nie wymagały skupienia uwagi, nie odnotowano znaczących zmian w uwalnianiu ACh. To potwierdza, że wzrost ACh jest związany z aktywnością uwagową.

. W ciągu dnia dynamika neuronalna potrzebna do wspierania naszych zróżnicowanych zachowań jest znaczna: przełączamy się tam i z powrotem między różnymi ogniskami uwagi, angażujemy się w różne zadania i czasami nudzimy się przed zakończeniem konkretnej aktywności. Pojawiają się teoretyczne i empiryczne wsparcia dla tej koncepcji: niedawny model masy neuronalnej (Ramka 2) sugeruje, że rozproszone projekcje LC są w stanie wspierać wiele unikalnych trybów przetwarzania w mózgu [24], a złożoność sygnałów neuronalnych po stymulacji mózgu jest maksymalna w pośrednich stanach pobudzenia [72]. Oczywiście ma to sens z punktu widzenia zwierzęcia, ponieważ zdolność do eksploracji i uczenia się o nowym środowisku (np. poszukiwanie zasobów) jest napędzana przez kilka systemów korowych i podkorowych mózgu [22,73], a systemy, które mogą ułatwiać ich wyrafinowaną interakcję, niewątpliwie wzmacniają adaptacyjne zachowanie, a zatem działają jako kluczowe substraty dla selekcji naturalnej.

3. Odkrycie różnic w krajobrazie energetycznym podczas jednoczesnej aktywacji:Stwierdziliśmy, że krajobraz energetyczny LC + BNM różnił się od niezależnej aktywacji LC lub BNM, przesuwając stan mózgu w odmienne reżimy, niż można by wyjaśnić przez HRF.Krajobraz energetyczny LC + BNM różnił się od sumy ich indywidualnych efektów.HRF (hemodynamic response function) to funkcja opisująca, jak sygnał fMRI odpowiada na aktywność neuronalną. Standardowo zakłada się pewną liniowość między aktywnością neuronów a sygnałem fMRI.Przesunięcie stanu mózgu w odmienne reżimy oznacza, że jednoczesna aktywność LC i BNM prowadzi do stanów mózgu, które nie są przewidywane przez sumę ich indywidualnych efektów ani przez standardowy model HRF.4. Analiza topografii energii MSD dla danego TR:Porównując topografię energii MSD dla danego przekroju TR, stwierdziliśmy, że krajobraz przełączał się z anty- na de-korelację z HRF (Dodatkowy Rysunek 3a).MSD (mean squared displacement) to miara średniej kwadratowej zmiany sygnału BOLD w czasie, reprezentująca zmiany w aktywności mózgu.TR (time repetition) to odstęp czasu między kolejnymi akwizycjami obrazów w fMRI.Anty-korelacja z HRF oznacza, że sygnał jest odwrotnie skorelowany z oczekiwanym sygnałem według HRF.De-korelacja z HRF oznacza brak korelacji z HRF.Przełączanie się krajobrazu z anty- na de-korelację sugeruje, że jednoczesna aktywność LC i BNM powoduje zmiany w sygnale BOLD, które nie są zgodne z oczekiwanym wzorcem HRF.5. Znaczenie kooperacyjnego zachowania LC i BNM:Innymi słowy, kooperacyjne zachowanie między układami noradrenergicznym i cholinergicznym pozwoliło mózgowi osiągnąć unikalne MSD BOLD, których żaden z nich nie mógł ułatwić indywidualnie.Układ noradrenergiczny (LC) i układ cholinergiczny (BNM) działają razem w sposób, który pozwala na osiągnięcie stanów mózgu niedostępnych przy ich indywidualnej aktywacji.Unikalne MSD BOLD oznaczają specyficzne wzorce aktywności mózgu mierzone sygnałem BOLD, które pojawiają się tylko podczas jednoczesnej aktywacji obu układów.To sugeruje, że synergia między LC i BNM umożliwia bardziej złożone i bogate stany funkcjonalne mózgu.6. Porównanie energii względem dwóch indywidualnych krajobrazów:Aby zbadać, jak jednoczesna aktywność LC + BNM zmieniała krajobraz energetyczny, porównaliśmy energię względem dwóch indywidualnych krajobrazów.Porównanie energii polega na analizie, jak jednoczesna aktywność wpływa na krajobraz energetyczny w porównaniu do sytuacji, gdy aktywne są tylko LC lub tylko BNM.Dwa indywidualne krajobrazy to krajobrazy energetyczne wynikające z aktywacji tylko LC lub tylko BNM.7. Nieliniowość sumy efektów LC i BNM:Jak pokazano w Dodatkowym Rysunku 3b, krajobraz energetyczny po fazowych wybuchach LC + BNM różnił się wielkością od tego oczekiwanego z liniowej superpozycji krajobrazów energetycznych LC i BNM—tj. LC + BNM ≠ (LC) + (BNM).Liniowa superpozycja zakłada, że łączny efekt dwóch czynników jest sumą ich indywidualnych efektów.Stwierdzenie, że LC + BNM ≠ (LC) + (BNM) oznacza, że łączny efekt jest nieliniowy.Różnica w wielkości krajobrazu energetycznego wskazuje, że jednoczesna aktywność prowadzi do efektów nieprzewidywalnych przez proste dodanie ich indywidualnych wpływów.

8. Analiza dominacji LC lub BNM w sygnale:Ponadto, aby zbadać dominację LC lub BNM w tym sygnale, zminimalizowaliśmy relację LC + BNM = αLC + βBNM (warunkując, że α i β są dodatnimi stałymi) i stwierdziliśmy, że α = 0,16 i β = 0,84 dawały najlepsze dopasowanie do krajobrazu energetycznego LC + BNM.Minimalizacja relacji polega na znalezieniu wartości α i β, które najlepiej opisują wpływ LC i BNM na łączny krajobraz energetyczny.Warunek, że α i β są dodatnimi stałymi, zapewnia, że wpływ każdego układu jest dodatni.Wynik α = 0,16 i β = 0,84 sugeruje, że BNM ma znacznie większy wpływ (84%) na łączny krajobraz energetyczny niż LC (16%).9. Wniosek o dominacji dynamiki BNM i jej implikacje:Oznacza to, że dynamika BNM dominuje w jednoczesnym krajobrazie energetycznym LC + BNM, co jest zgodne z jednokierunkowymi projekcjami synaptycznymi z LC, które synapsują na BNM w drodze do kory¹², i sugeruje, że fazowe wybuchy LC + BNM mogą być inicjowane przez LC w celu wywołania kaskady aktywności BNM.Dominacja BNM w krajobrazie energetycznym wskazuje, że BNM odgrywa główną rolę w kształtowaniu aktywności mózgu podczas jednoczesnej aktywacji.Jednokierunkowe projekcje synaptyczne z LC do BNM oznaczają, że neurony z LC wysyłają sygnały do BNM, ale nie odwrotnie.Sugeruje to, że LC może inicjować aktywność w BNM, czyli fazowe wybuchy w LC mogą wywoływać kaskadę aktywności w BNM.Implikacje dla funkcjonowania mózgu:LC może działać jako wyzwalacz dla aktywacji BNM.BNM następnie dominuje w modulacji krajobrazu energetycznego, wpływając na stany poznawcze takie jak uwaga i czujność.Ta interakcja może być kluczowa dla elastycznego przetwarzania informacji i dostosowywania się mózgu do zmieniających się warunków.

Wzrost fazowej aktywności w LC (względem BNM) poprzedzał wzrost średniego poziomu integracji (Rysunek 1d) w korze mózgowej, który był zdominowany przez kory czołowo-ciemieniowe (Dodatkowy Rysunek 2; podzielone według 17 sieci spoczynkowych zidentyfikowanych w³⁰). Co interesujące, ta globalna integracja była przeciwstawiana przez względną segregację topologiczną kory limbicznej, wzrokowej i motorycznej (Dodatkowy Rysunek 2). Ten wzrost synchronizacji kory czołowo-ciemieniowej po wzroście koordynacji sensoryczno-limbicznej i aktywności LC może odzwierciedlać pobudzenie-zwiększone przetwarzanie bodźców sensorycznych³¹,³². Ponadto integracja regionalna występowała wcześniej w prawej niż w lewej półkuli (p < 0,001; Rysunek 1e), co jest zgodne z znanym anatomicznym przesunięciem układu LC³³,³⁴. Razem te odkrycia dostarczają solidnych dowodów na hipotezę, że równowaga między noradrenergicznym a cholinergicznym tonem wstępującym ułatwia przejście w kierunku topologicznej integracji w całej sieci czołowo-ciemieniowej mózgu¹⁵.

Wstępujący układ pobudzenia zawiera również znaczną heterogeniczność—unikalne populacje komórek projektują w różny sposób do kory mózgowej i uwalniają różne neuroprzekaźniki. Jednym z kluczowych rozróżnień jest podział między neuromodulacją adrenergiczną (głównie za pośrednictwem miejsca sinawego, LC), która promuje pobudzenie i zachowania eksploracyjne⁷, a neuromodulacją cholinergiczną (taką jak poprzez jądro podstawne Meynerta, BNM), która jest związana z koncentracją uwagi i czujnością⁸. Te wysoko połączone struktury promują zarówno czuwanie, jak i pobudzenie¹⁰,¹¹, choć poprzez różne topologiczne projekcje do kory mózgowej: LC projektuje w sposób dyfuzyjny, przekraczając typowe granice specjalistyczne, podczas gdy BNM projektuje w sposób bardziej ukierunkowany, specyficzny dla regionu¹² (Rysunek 1a). Oba systemy zostały również powiązane z odrębnymi i komplementarnymi zasadami obliczeniowymi: zakłada się, że noradrenergiczny LC moduluje interakcje między neuronami (wzmocnienie multiplikatywne; Rysunek 1a, czerwony)¹³, podczas gdy cholinergiczny BNM ułatwia normalizację dywizyjną (wzmocnienie odpowiedzi; Rysunek 1a, zielony)¹⁴. Na podstawie tych cech anatomicznych i obliczeniowych postawiliśmy hipotezę, że interakcja między tymi dwoma systemami neuromodulacyjnymi jest kluczowa dla pośredniczenia w dynamicznej, elastycznej równowadze między integracją a segregacją w mózgu¹⁵.

Istnieją przekonujące dowody sugerujące, że równowaga między integracją a segregacją jest już częściowo nadana przez strukturę szkieletu łączności istoty białej kory mózgowej (Park & Friston, 2013; Sporns, 2013). Konkretnie, lokalne połączenia komórkowe wspierają segregację, podczas gdy szerokie projekcje aksonalne obejmujące różne regiony korowe działają na integrację sygnałów neuronalnych, ograniczając skoordynowane interakcje między sieciami funkcjonalnymi (Bullmore & Sporns, 2009, 2012).

Wpływ na modulację sieci neuronalnych: Ponieważ oba te węzły są kluczowe dla neuromodulacji (LC dla układu noradrenergicznego, nbM dla cholinergicznego), ich strukturalna łączność może odgrywać ważną rolę w regulacji funkcji poznawczych.

Główne korowo-projekcyjne węzły tych systemów – noradrenergiczne miejsce sinawe (LC) (Carter et al., 2010) i cholinergiczne jądro podstawne Meynerta (nbM) (Lee & Dan, 2012) – są zdolne do zmiany aktywności oscylacyjnej w całym mózgu: zazwyczaj poprzez zmniejszenie synchronicznej aktywności mózgu o niskiej częstotliwości, jednocześnie zwiększając aktywność mózgu o wysokiej częstotliwości (Castro-Alamancos & Gulati, 2014; Lin et al., 2015; Mena-Segovia et al., 2008). Może to ostatecznie zmienić skalę czasową wpływów neuronalnych na sieć mózgu (Shine, 2019). Co ciekawe, pomimo podobnych mechanizmów działania, noradrenergiczny i cholinergiczny system są związane z odrębnymi sygnaturami poznawczymi: system cholinergiczny został powiązany z selekcją uwagi, wzmocnionym wykrywaniem sygnałów, kodowaniem pamięci i specyficznością poznawczą (Hasselmo & Sarter, 2011; Noudoost & Moore, 2011), podczas gdy system noradrenergiczny jest zaangażowany w koordynację pobudzenia (Samuels & Szabadi, 2008), optymalizację równowagi między wydajnością zadania (Aston-Jones & Cohen, 2005), wykrywaniem istotności (Sara & Bouret, 2012) i zachowaniami eksploracyjnymi (Sara & Bouret, 2012).

. Systemy neuromodulacyjne składają się z szeregu autonomicznych jąder w pniu mózgu i przodomózgowiu, które wysyłają różnorodne projekcje anatomiczne w całym mózgu, gdzie uwalniają neurotransmitery, które angażują kaskady drugich przekaźników w docelowych neuronach, zmieniając receptywność i/lub pobudliwość neuronów (Marder, 2012; Shine, 2019). Wpływ tych regionów ostatecznie prowadzi do efektów na dużą skalę na makroskopową dynamikę neuronalną (Brown et al., 2011; Shine et al., 2021a), które są znane z ułatwiania nowych reżimów dynamicznych (Aston-Jones & Cohen, 2005; McGinley et al., 2015; Wainstein et al., 2022).

Te przesunięcia w topologii sieci rozciągają się wzdłuż osi zdefiniowanej przez dwa ekstrema: stany segregowane, w których regiony są silnie połączone z innymi regionami w ciasno powiązanych "wspólnotach" i słabo połączone poza tymi wspólnotami, oraz stany zintegrowane, które odnoszą się do silnych funkcjonalnych połączeń między regionami różnych wspólnot (Sporns, 2013).

LC z kolei otrzymuje projekcje z grzbietowo-bocznej kory przedczołowej [116] i grzbietowej przedniej kory obręczy [56], które są ważnymi członkami architektury asocjacyjnej odpowiedzialnej za przetwarzanie poznawcze i dynamiczne śledzenie niepewności [72] i znaczenia [72,117], a zatem mogą dynamicznie śledzić niespójności między poznawczymi oczekiwaniami a prawdziwymi wejściami z systemów sensorycznych [118]. Te połączenia góra-dół – od komórek piramidowych w korze czołowej do jąder projekcyjnych neuromodulacyjnych (Rysunek 3) – reprezentują stosunkowo niedoceniany mechanizm kontroli w mózgu, który pozwala wysoko połączonym węzłom korowym na połączenie wejść z różnych regionów, a z kolei wpływa na ich tryb przetwarzania w połączeniu z dynamiczną dynamiką stanów poznawczych wyższego rzędu.

Pień mózgu i przedmózgowie podstawowe mieszczą większość neuromodulacyjnych systemów mózgu [120]. Przez cały rdzeń przedłużony, most, śródmózgowie, podwzgórze i przedmózgowie podstawowe znajduje się plątanina wysoko zachowanych jąder, które szeroko projektują do reszty mózgu, nasycając istniejące obwody elastycznością niezbędną do odblokowania szeregu dynamicznych wzorców neuronalnych.Chociaż w rozproszonym neuromodulacyjnym systemie mózgu obecny jest szeroki zakres różnych jąder, główne regiony obejmują: (i) układ cholinergiczny, w tym jądro mostowo-móżdżkowe (PPN) projektujące do wzgórza/pnia mózgu, jądra przegrody projektujące do hipokampu oraz podstawne jądro Meynerta (BnM) projektujące do kory, prążkowia i wzgórza; (ii) wstępujące jądra katecholaminergiczne, w tym regiony dopaminergiczne (brzuszne pole nakrywki, VTA; niebieski) i noradrenergiczne (miejsce sinawe, LC; czerwony); (iii) włókna serotoninergiczne grzbietowego układu szwu (DR; fioletowy); oraz (iv) układ oreksynergiczny bocznego podwzgórza (LHyp; Rysunek I).Należy zauważyć, że wiele jąder modulujących zawiera również neurony, które projektują neurotransmitery glutaminian i GABA [121], sugerując, że zachowują zdolność do działania w bardziej ukierunkowany sposób w krótszych skalach czasowych. Ponadto każde z tych jąder ma odrębny zestaw projekcji, co z kolei ma stanowić podstawę ich unikalnego zaangażowania w określone domeny behawioralne. Na przykład silna projekcja cholinergiczna z przegrody do hipokampu uważana jest za podstawę kodowania pamięci [122], podczas gdy projekcje z LC do kory i wzgórza są hipotetycznie uważane za ułatwiające pobudzenie korowe [56,65].

Rola acetylocholiny w pamięci roboczej i odporności na dystraktoryInterakcja między uwagą a pamięcią roboczą jest mediowana przez acetylocholinę (ACh) poprzez specyficzne receptory (Nicα4β2R), które pomagają chronić zawartość pamięci roboczej przed zakłóceniami.Sygnalizacja cholinergiczna wspiera kodowanie pamięci, jednocześnie pomagając w odpieraniu zakłóceń od zbędnych bodźców, poprawiając retencję pamięci i efektywność poznawczą.

Układ cholinergiczny w uwadze i wykrywaniu sygnałów:Układ cholinergiczny selektywnie zwiększa pobudliwość w określonych regionach mózgu, aby poprawić wykrywanie sygnałów i wykonywanie zadań.W zadaniach dotyczących uwagi aktywność cholinergiczna reguluje uwagę, szczególnie poprzez receptor α7 nAChR w jądrze siatkowatym wzgórza, co jest kluczowe dla kontroli uwagi.

Powszechnie wiadomo, że szybkość przetwarzania i pamięć robocza mogą być zmniejszone zarówno u osób z ADHD, jak i u osób z dysleksją, przy czym osoby cierpiące na oba schorzenia są najbardziej dotknięte [95]. Caudill i in. (2018) zbadali skutki suplementacji choliny przez matkę w czasie ciąży [96]. Kobiety wchodzące w trzeci trymestr ciąży zostały losowo przydzielone do grup spożywających 480 mg choliny/d (n = 13)lub 930 mg choliny/d (n = 13) do momentu porodu [96]. Szybkość przetwarzania informacji u niemowląt i pamięć wzrokowo-przestrzenną badano w wieku 4, 7, 10 i 13 miesięcy [96]. Co ciekawe, średni czas reakcji (uśredniony dla czterech grup wiekowych) był znacznie szybszy u niemowląt urodzonych przez matki, które przyjmowały wyższe poziomy choliny – 930 (w porównaniu z 480) mg choliny/d [96].Odkrycia te sugerują, że spożycie przez matkę około dwukrotnie większej ilości choliny niż zalecana w ostatnim trymestrze ciąży poprawia szybkość przetwarzania informacji przez niemowlę.

Wyniki Cho były mniej widoczne w tym badaniu.Obserwowano tendencję do obniżania stężenia choliny w prążkowiu.Dzieci otrzymujące Cho (1,25 g. Dwuwinian Cho w proszku dostarczającyCho) miał wyższą inteligencję niewerbalną, wyższe umiejętności wzrokowo-przestrzenne, wyższą zdolność pamięci roboczej, lepszą pamięć werbalną i mniej objawów behawioralnych ADHD niż osoby otrzymujące placebo.Niski poziom Cho może wynikać z nieprawidłowego metabolizmu Cho.Stosunek Cho/kreatyna zmniejszył się o 12% w prawej korze przedczołowej po leczeniu stymulantem.Analiza regionalnego mózgu wykazała znacznie zmniejszony sygnał związków zawierających Cho po leczeniu MPH.Metabolity Cho nie wykazały żadnych zmian w odpowiedzi na leki.U dzieci z ADHD obustronny stosunek Cho/Cr prążkowia wykazywał łagodny jednostronny wzrost. Wydaje się, że występuje łagodna nadpobudliwość układu cholinergicznego.

Cholina jest niezbędnym mikroelementem, uznanym przez Stany Zjednoczone (USA) Instytut Medycyny w 1998 roku [49]. Mechanistycznie jest prekursorem neuroprzekaźnika mózgowego acetylocholiny i fosfolipidów błonowych, w tym fosfatydylocholiny [50,51]. Jest to również donor metylu, o którym wiadomo, że odgrywa kluczową rolę we wzroście i rozwoju mózgu, utrzymując funkcjonalną i strukturalną integralność błony komórkowej [36]. Poprzez działanie metabolitów bierze udział w szlakach zaangażowanych w metylację genów związanych z pamięcią i funkcjami poznawczymi [36].Jak pokazano w Tabeli 1, w kilku badaniach mechanistycznych zbadano wpływ i mechanizmy choliny na rozwój mózgu. Wiadomo, że płód i noworodek mają wysokie zapotrzebowanie na cholinę, a rola mikroelementu w metylacji DHA i histonów jest uważana za modyfikator genów zaangażowanych w aspekty uczenia się i pamięci [52].Bekdash i in. (2016) opisują, w jaki sposób cholina jest ważnym epigenetycznym modyfikatorem genomu (zmieniającym metylację genów, ekspresję i funkcję komórki), przy czym nieprawidłowe poziomy podczas rozwoju płodowego i/lub wczesnego życia po urodzeniu są powiązane ze zmienionymi funkcjami pamięci w późniejszym dorosłym życiu [53]. Cholina jest również potrzebna do prawidłowego rozwoju pamięci, prawdopodobnie ze względu na zmiany w rozwoju ośrodka pamięci (hipokampa) w mózgu [54]. Uważa się, że cholina wpływa na proliferację komórek macierzystych i apoptozę, a tym samym potencjalnie modyfikuje strukturę i funkcję mózgu [55].Modele mysie pokazują, że poporodowe leczenie choliną może modulować plastyczność neuronów, zapobiegając deficytom w koordynacji ruchowej, jednocześnie zwiększając gęstość kolców dendrytycznych i morfologię neuronów [56]. Stwierdzono ponadto, że cholina częściowo przywraca dendrytyczną złożoność strukturalną w mysich neuronach hipokampa, które mają niedobór żelaza [57]. Inne prace pokazują, że zmniejszone zapasy choliny podczas ciąży mogą utrudniać i zmniejszać liczbę progenitorowych komórek mózgowych kory mózgowej (NPC), przy czym dotyczy to dwóch typów NPC – promieniowych komórek glejowych i pośrednich komórek progenitorowych, co wskazuje, że dostawy choliny regulują rozwój kory mózgowej [58]. Mysi model skupiający się na autyzmie wykazał, że suplementacja choliny podawana potomstwu matek z niedoborem reduktazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFR) miała potencjał do osłabienia fenotypu autystycznego [59].Dalsze badania wykazały, że suplementacja choliny poprawia upośledzenie interakcji społecznych w mysim modelu autyzmu, pomagając zmniejszyć deficyty w zachowaniach społecznych i zmniejszyć lęk [60].

Wcześniejsze prace sugerowały, że cholina nie wydaje się być wrażliwa na leczenie metylofenidatem u dzieci [83]. Jednak analiza regionalnych widm mózgu w 2008 r. wykazała znacznie zmniejszony sygnał związków zawierających cholinę po leczeniu metylofenidatem [84]. Uważa się, że jest to zgodne z najnowszą hipotezą energetyczną ADHD - że niewystarczająca podaż mleczanu do oligodendrocytów prowadzi do upośledzenia syntezy kwasów tłuszczowych i tworzenia osłonki mielinowej, co może odpowiadać za obniżony poziom choliny [84,85].Według Wiguna i in. (2012) leczenie stymulantem (długo działającym metylofenidatem) przez 12 tygodni wydaje się indukować zmiany neurochemiczne (uważa się, że odzwierciedlają poprawę neuroplastyczności) w korze przedczołowej u dzieci [86]. W szczególności stosunek choliny do kreatyny zmniejszył się istotnie u dzieci (średnia wieku 8,5 roku) o 12,4% w prawej korze przedczołowej i o 16% w lewej korze przedczołowej [86]. Było to badanie pilotażowe, więc konieczne jest powtórzenie badań.

Dodatkowe badania dotyczyły suplementacji. W jednym randomizowanym, kontrolowanym badaniu podawano cholinę (1,25 g) dzieciom w wieku 2–5 lat z alkoholowymi zaburzeniami płodowymi (FASD).proszek dwuwinianu choliny dostarczający 513 mg/dobę choliny) lub placebo przez 9 miesięcy, z obserwacją 4 lata później (średni wiek 8,6 lat) [81]. W okresie obserwacji dzieci, które otrzymały cholinę, miały mniej objawów behawioralnych ADHD niż grupa placebo [81].Dzieci, którym podawano cholinę, miały również lepszą zdolność pamięci roboczej, pamięć werbalną, umiejętności wzrokowo-przestrzenne i inteligencję niewerbalną niż grupa placebo [81]. Borlase i wsp.(2020) badał wpływ leczenia mikroskładnikami odżywczymi na neurometabolity mózgu, ponieważ wydawały się one być zmienione u dzieci z ADHD, szczególnie w korze przedczołowej i prążkowiu [82]. Dzieci z ADHD (średnia wieku 10,8 lat, nieleczone, n = 27)otrzymywała codziennie mikroskładniki odżywcze lub placebo przez 10 tygodni [82]. Nie sprecyzowano, jakie mikroelementy lub dawki były zaangażowane, ale cholina została zidentyfikowana jako metabolit będący przedmiotem zainteresowania. W grupie leczonej obserwowano tendencję do obniżenia (poprawy) choliny w lewym i prawym prążkowiu, chociaż zmiany nie zostały uznane za istotne [82].Niektóre badania dotyczyły poziomu choliny w odniesieniu do podawania metylofenidatu.

Koncentrując się na badaniach obrazowych, Alger i in. (2021) zastosowali obrazowanie tensora dyfuzji całego mózgu [78]. Wyniki pokazały, że dzieci z ADHD (w wieku 8–13 lat) narażone na "prenatalna ekspozycja na alkohol" (PAE) miała cięższą patologię istoty białej w porównaniu z osobami bez PAE [78]. Wśród osób z ADHD + PAE wyniki Tower Test Achievement (wyższe dla lepszej wydajności) korelowały ujemnie z choliną, przy czym jej rola była nieco niejasna i wymagała dalszych badań [78]. Dodatkowe prace neuroobrazowe mierzące istotę białą przedczołową wykazały, że poziom choliny w przedniej koronie promienistej był o 27% niższy u dzieci i młodzieży z ADHD + PAE w porównaniu z osobami z idiopatycznym ADHD [79]. Inne badania rezonansu magnetycznego wykazały, że20–25% neuronów mogło umrzeć lub być poważnie dysfunkcyjnych u pacjentów pediatrycznych z ADHD i wydawało się, że występuje łagodna nadaktywność układu cholinergicznego (układu, który obejmuje syntezę i wydzielanie acetylocholiny) [80].

Uważa się, że stan odżywienia (w tym niski poziom choliny) odgrywa kluczową rolę w nasileniu i częstości występowania podstawowych objawów ASD [67]. Badania na ludziach koncentrowały się na potencjalnej roli choliny w odniesieniu do ASD (Tabela 2).Po pierwsze, prace z wykorzystaniem obrazowania spektroskopowego u dzieci z ASD (w wieku 3–4 lat) wykazały, że poziom choliny w istocie szarej i białej był obniżony w porównaniu z dziećmi normalnie rozwiniętymi [68,69]. Koncentrując się na składzie istoty białej, inne prace wykazały również, że ASD i jego nasilenie były związane z niższym poziomem choliny w istocie białej mózgu, wraz z korą okołosylwijską [70]. Podobnie Margari i in. (2018)stwierdzono, że poziomy metabolitów mózgu (stosunek choliny/Cr) są znacząco zmienione w istocie białej płata czołowego u osób z ASD w porównaniu z grupą kontrolną [71]. Hardan i wsp. (2008) zaobserwowali niższy poziom choliny po lewej stronie wzgórza u dzieci z autyzmem [72]. Niektóre badania wykazały, że niższy poziom choliny we wzgórzu jest skorelowany z wynikami behawioralnymi u dzieci z ASD (7–18 lat), tj. zwiększonym nasileniem stereotypowych zachowań i upośledzeniem komunikacji [73].Jeśli chodzi o charakterystykę metaboliczną, Wang i in. (2022) przebadali 29 chłopców z ASD i 30 typowo rozwijających się chłopców (średni wiek ≈ 3 lat) [74]. Chłopcy z ASD mieli niższy poziom choliny w osoczu, co było niekorzystnie skorelowane z wynikami ABC języka.ustalenia, które są zgodne z Gabis i in. (2019) [74,75]. Rzeczywiście, praca Wanga i wsp.(2022) stwierdzono również, że produkty pośrednie metabolizmu choliny, takie jak fosfatydylocholina i lizofosfatydylocholina (zaangażowane w metabolizm glicerofosfolipidów), były zmniejszone, co sugeruje, że może to mieć wpływ na procesy metabolizmu choliny i późniejsze upośledzenie zdolności językowych u dzieci z ASD [74]. Dodatkowe prace dotyczyły efektów suplementacji. Gabis i in. (2019) przeprowadzili randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano łączne działanie donepezylu i choliny (350 mg/dobę przez 8 tygodni w fazie badania otwartego) w porównaniu z placebo [75].Grupa leczona miała trwały wpływ na receptywne umiejętności językowe u dzieci z ASD przez 6 miesięcy po leczeniu, przy czym bardziej znaczące efekty zaobserwowano u dzieci w wieku poniżej10 lat [75].Inne badania opisują nawykowe spożycie choliny i stan. Naukowcy korzystający z danych z badania U.S Autism Intervention Research Network for Physical Health (AIR-P) stwierdzili, że 60-93% dzieci z ASD spożywało mniej niż zalecane odpowiednie spożycie choliny [76]. Dzieci z autyzmem miały również niższy poziom choliny w osoczu niż zdrowe grupy kontrolne [76]. Autorzy doszli do wniosku, że spożycie choliny było niewystarczające u znacznej liczby dzieci z ASD, co może przyczyniać się do nieprawidłowości w metabolizmie jednego węgla zależnym od kwasu foliowego obserwowanym u wielu dzieci z autyzmem [76]. Bardzo podobne wyniki podali Hyman i in. (2012) [77]. Analiza 3-dniowej dokumentacji żywieniowej dzieci z ASD w wieku 2–11 lat wykazała, że niewiele osób z ASD lub dopasowanych osób z grupy kontrolnej spełniało zalecane poziomy spożycia choryny [77].

Prekursor PC, acetylocholiny i poprzez betainę, donora grupy metylowej S-adenozylometioniny.Cho jako donor metylu wpływa na metylację DNA i histonów (reguluje ekspresję genów).Cho utrzymuje strukturalną i funkcjonalną integralność błon oraz reguluje neurotransmisję cholinergiczną poprzez syntezę acetylocholiny.Cho może indukować zmiany w rozwoju ośrodka pamięci (hipokampa), modulować metylację poprzez BHMT (i jego metabolit, betainę) oraz regulować poziom S-adenozylohomocysteiny i S-adenozylometioniny. Prawdopodobne mechanizmy: zmiany w transdukcji sygnału transbłonowego, proliferacja/różnicowanie komórek macierzystych, regulacja apoptozy, ekspresja genów w komórkach progenitorowych neuronów i śródbłonka.Cho przywrócił funkcję dendrytyczną w rozwoju neuronów hipokampa, które miały niedobór żelaza.Suplementacja Cho, nawet w wieku dorosłym, potomstwu matek z niedoborem MTHFR osłabiła fenotyp podobny do autyzmu.Cho poprawił morfologię neuronów, uratował deficyty w koordynacji ruchowej i zwiększył gęstość kolców dendrytycznych.Gdy podaż Cho została zmniejszona w czasie ciąży, liczba dwóch rodzajów korowychNPC (promieniste komórki glejowe i pośrednie komórki progenitorowe) były znacznie zmniejszone w mózgach płodów.Przyjmowanie czo we wczesnym okresie rozwoju może zapobiegać/radykalnie zmniejszać deficyty zachowań społecznych i lęku.Klucz: BHMT, metylotransferaza homocysteiny betainy; Cho, cholina; DNA, kwas dezoksyrybonukleinowy; MTHFR, reduktaza metylenotetrahydrofolianu; NPC, nerwowe komórki progenitorowe; PC, fosfatydylocholina.

Procesy leżące u podstaw rozwoju mózgu obejmują ekspresję genów i dane środowiskowe, które są kluczowe dla prawidłowego rozwoju mózgu, przy czym zakłócenie któregokolwiek z nich znacząco wpływa na wyniki neuronalne [30]. Rozwój obwodów mózgowych rozpoczyna się już w 2–3 tygodniu ciąży i wymaga koordynacji złożonych procesów neurorozwojowych [31]. Stiles i in. (2010) wyjaśniają, że "rozwój mózgu jest trafnie scharakteryzowany jako złożona seria dynamicznych i adaptacyjnych procesów, które działają w trakcie rozwoju, aby promować pojawianie się i różnicowanie nowych struktur i funkcji neuronalnych" [30].Od około 6 tygodni po zapłodnieniu do połowy ciąży zachodzi szereg zdarzeń komórkowych, w tym neurogeneza, po której następuje apoptoza, różnicowanie, migracja i tworzenie synaps [31]. Wydłużone okresy rozwoju kory mózgowej występują przez całe życie. Ta faza "rozwojowa" występuje w dzieciństwie i okresie dojrzewania, kiedy rozwój kory mózgowej (zewnętrzne warstwy mózgu) przechodzi od kory niższego rzędu, jednomodalnej z funkcjami motorycznymi i czuciowymi do kory transmodalnej wyższego rzędu, leżącej u podstaw wykonawczych, społeczno-emocjonalnych i psychicznych funkcji mózgu [32].Rola programowania in utero opisana w teorii opracowanej przez profesoraDavid Barker, który w ten sposób ukuł "hipotezę Barkera", jest dobrze znany [33]. Jeśli płody mają ograniczoną podaż składników odżywczych w macicy, muszą się przystosować; Jest to proces, który może trwale modyfikować ich strukturę/metabolizm, wywołując "zmiany programowe", które mogą być źródłem innych schorzeń w późniejszym życiu ("płodowe pochodzenie choroby dorosłych") [33]. Obecnie powszechnie wiadomo, że zmiany w funkcjonowaniu mózgu mogą prowadzić do spektrum NDD [29].Ekspozycje wewnątrzmaciczne (w tym składniki odżywcze) zostały powiązane z NDD, chociaż wyjaśnienie czasu i dokładnych mechanizmów może być trudne [34,35]. Takie ekspozycje podczas tych wrażliwych okien życia są kolejnym czynnikiem wpływającym na rozwój mózgu [36]. Coraz częściej docenia się, że prawidłowy rozwój neurologiczny ma kluczowe znaczenie dla funkcji mózgu przez całe życie, a wszelkie modulacje mogą potencjalnie przyczyniać się do dysfunkcji mózgu [29]. Heland i in. (2022) zasugerowali niedawno, że niedobory żywieniowe mogą w pewnym stopniu potencjalnie zapobiegać neuroróżnorodności, ponieważ niektóre składniki odżywcze mają zdolność poprawy wyników neurorozwojowych poprzez łagodzenie procesów patologicznych, takich jak stany zapalne, niedotlenienie i stres oksydacyjny [37]. To prowadzi nas do potencjalnej roli choliny.

Nasze wcześniejsze badania na modelu gryzoni wykazały, że rozwojowa ekspozycja na Mn może powodować trwałe upośledzenie uwagi, kontroli impulsów i funkcji sensomotorycznych podobne do ADHD.Deficyty te są 67 związane z niedoczynnością układu katecholaminergicznego w korze przedczołowej i prążkowiu -.Wykazano, że MCS poprawia funkcje poznawcze typowo rozwijających się dzieci[38,39,40] i modeli zwierzęcych41–49, 84

Podstawy anatomiczneRóżne obszary mózgu są uważane za elementy złożonej centralnej sieci autonomicznej, która przetwarza informacje napływające z peryferii i generuje odpowiednią odpowiedź bodźcową do obwodowych narządów docelowych [6].W obrębie tego układu odprowadzającego tradycyjnie wyróżnia się dwa w większości przeciwstawne składniki [2, 3]: Współczulny układ nerwowy jest tak zwanym "układem awaryjnym".Po aktywacji prowadzi m.in. do rozszerzenia źrenic, przyspieszenia akcji serca, wzrostu mocy serca i oporu naczyniowego.Po tym, jak nerwy współczulne opuściły rdzeń kręgowy w kręgach piersiowych i lędźwiowych, nadal muszą zostać przełączone na drugi neuron współczulny w zwojach przedkręgowych lub przykręgowych.Jeśli przed przełączeniem tego zwoju wystąpi zaburzenie, nazywa się to uszkodzeniem przedzwojowym, w przeciwnym razie nazywa się to uszkodzeniem zazwojowym.Acetylocholina jest uwalniana jako przekaźnik we wszystkich przedzwojowych zakończeniach nerwowych i postzwojowych w gruczołach potowych, podczas gdy noradrenalina jest uwalniana po zwoju w narządach efektorowych z wyjątkiem gruczołów potowych.Przywspółczulny układ nerwowy jest rozumiany jako przeciwnik układu współczulnego, tj. jako "system spoczynkowy lub regeneracyjny", który na przykład odgrywa główną rolę w kontrolowaniu trawienia.Po aktywacji prowadzi m.in. do zmniejszenia źrenicy, zmniejszenia częstości akcji serca i aktywacji trawienia.W górnej części zaopatruje oczy, gruczoły łzowe i ślinowe, serce, płuca, a także przewód pokarmowy po przełączeniu zwojów.Włókna nerwowe wychodzące z kości ogonowej mają kluczowe znaczenie w kontrolowaniu dróg moczowych i dolnego odcinka przewodu pokarmowego.Podstawowym neuroprzekaźnikiem pozazwojowych neuronów przywspółczulnych jest acetylocholina.Większość narządów ciała jest unerwiona przez odprowadzające autonomiczne włókna nerwowe zarówno ze współczulnego, jak i przywspółczulnego układu nerwowego.Cholinergiczne unerwienie serca zapewnia znaczne zaopatrzenie w szczególności komór.Kotransmisja cholinergiczna/noradrenergiczna jest najwyraźniej unikalną cechą autonomicznego współczulnego układu nerwowego naczelnych [7].W ciągu ostatnich dziesięcioleci dowiedzieliśmy się, że autonomiczny układ nerwowy nie działa tylko z acetylocholiną i noradrenaliną jako klasycznymi przekaźnikami [8], Opisano rosnącą liczbę różnych, zwłaszcza peptydergicznych cząsteczek sygnałowych (np. VIP, PACAP, CGRP, Substancja P) [9].Ta kotransmisja neuropeptydów w autonomicznym układzie nerwowym zwiększa elastyczność synaps i obwodów, w tym zaskakujący zakres stopni swobody

udomotoryczny układ autonomiczny uzupełnia autonomiczną kontrolę układu sercowo-naczyniowego w utrzymaniu stabilnej termoregulacji organizmu ludzkiego.Dwa główne mechanizmy związane z utrzymaniem stałej temperatury ciała 37◦C to rozszerzenie/zwężenie naczyń skórnych i produkcja potu.Mózgowym centrum termoregulacji i funkcji sudomotorycznych jest podwzgórze, które przetwarza dane wejściowe z termoreceptorów trzewnych i obwodowych w celu określenia aktywności sudomotorycznej za pomocą dwóch oddzielnych szlaków odprowadzających w celu regulacji kontroli temperatury.Szlaki te to somatyczne włókna motoryczne pośredniczące we wzroście temperatury ciała poprzez wywoływanie drżenia mięśni, a także włókna współczulne regulujące funkcje naczyń krwionośnych i sudomotorycznych, co powoduje obniżenie temperatury ciała po aktywacji [17].Odprowadzające współczulne drogi sudomotoryczne wywodzą się z podwzgórza i przemieszczają się przez most i boczny rdzeń siatkowaty do kolumny międzyśrodkowej.Po opuszczeniu rdzenia kręgowego przedzwojowe neurony cholinergiczne kolumny międzyśrodkowej tworzą synapsy z pozazwojowymi współczulnymi cholinergicznymi neuronami sudomotorycznymi.

Nasze wyniki postulują, że sprzężenie theta-gamma jest emergentną właściwością przestrzennie segregowanej modulacji ACh właściwości odpowiedzi neuronalnej. Zidentyfikowaliśmy ponadto mechanizmy leżące u podstaw zależności aktywności sprzężonej theta-gamma od przestrzennego rozkładu symulowanej neuromodulacji ACh. W szczególności aktywność pasma gamma była wspierana w regionach o wysokiej zawartości ACh poprzez mechanizm gamma między neuronami piramidowymi (PING) [11], w których interneurony hamujące silnie modulują i synchronizują aktywność komórek piramidowych [11,12]. Modulacja aktywności gamma w paśmie theta w obrębie lub pomiędzy regionami o wysokiej zawartości ACh była związana z adaptacją częstotliwości skoków, związaną z wpływem aktywacji receptora muskarynowego na prądy K + typu M [13]. Mechanizmy te doprowadziły do wewnętrznie ścisłego sprzężenia między aktywnością pasm gamma i theta, gdzie stopień sprzężenia theta-gamma korelował z bliskością regionów o wysokim ACh. Dodatkowo zbadaliśmy konsekwencje przestrzennie heterogenicznej modulacji ACh na przetwarzanie uwagi bodźców zewnętrznych (sensorycznych).

Opisuje prosty model obliczeniowy, oparty na ogólnych cechach lokalnych obwodów korowych, który łączy neuromodulację cholinergiczną, rytmiczność gamma i selekcję uwagiSugeruje, że modulacja cholinergiczna, poprzez redukcję prądów adaptacyjnych w głównych komórkach, indukuje przejście od asynchronicznej spontanicznej aktywności do "tła" rytmu gamma, w którym poszczególne główne komórki uczestniczą rzadko i nieregularnieSugeruje, że takie rytmy towarzyszą stanom przygotowawczej uwagi lub czujności i przedstawia symulacje wykazujące, że ich obecność może wzmacniać reakcje specyficzne dla bodźców i zwiększać konkurencję bodźców w lokalnym obwodziePrzedstawia korowy model obwodu lokalnego, w którym modulacja cholinergiczna, działając na prądy adaptacyjne w głównych komórkach, indukuje przejście między asynchroniczną spontaniczną aktywnością a "tła" rytmem gamma, podobnym do trwałego rytmu gamma wywoływanego przez karbachol i kainian in vitroZbadano, w jaki sposób zmiany w napędach zewnętrznych mogą tworzyć lub znosić rytmy gamma sieci piramidalno-międzyneuronalnej

W artykule "Neuromodulatory Influences on Integration and Segregation in the Brain" James Shine (2019) poinformował, że mózg opiera się na koordynacji wyspecjalizowanych regionów w celu uzyskania funkcji poznawczych, ale sposób, w jaki zachodzi ta interakcja, nie jest dobrze poznany. Neuronauka sieciowa sugeruje, że mózg działa dynamicznie, a dynamika jest niezbędna do przetrwania. Układy cholinergiczny i noradrenergiczny odgrywają rolę w równoważeniu segregacji i integracji w mózgu. Układ cholinergiczny promuje segregację poprzez selektywne zwiększanie aktywności w regionie docelowym, podczas gdy układ noradrenergiczny integruje aktywność między segregowanymi regionami. Systemy te współdziałają z innymi układami neuromodulacyjnymi, kształtując topologię sieci. Zrozumienie obwodów i interakcji tych systemów jest ważne dla zrozumienia funkcji mózgu i stanów chorobowych.

Sieć trybu domyślnego (DMN), związana z wewnętrznie zorientowanymi stanami psychicznymi, jest hamowana przez ACh podczas zadań zorientowanych na cel zewnętrzny.

W tekście omówiono zastosowanie pobudzających DREADD do aktywacji neuronów cholinergicznych w podstawie przodomózgowia i pomiaru fMRI w stanie spoczynku.Wyniki wskazują na tłumienie aktywności w stanie spoczynku podczas aktywacji neuronów cholinergicznych.Do symulacji tego efektu wykorzystano model obliczeniowy, wykazujący zmniejszenie aktywności w stanie spoczynku i sprzężenia funkcjonalnego po aktywacji cholinergicznej.Badanie sugeruje, że selektywna modulacja cholinergiczna sieci trybu domyślnego (DMN) może ułatwić przejście między stanami zorientowanymi wewnętrznie i zewnętrznie.Tekst wspomina o trudnościach w badaniu ludzkiej łączności i sugeruje, że ważne regiony DMN są bardziej dotknięte uwalnianiem cholinergicznym.W badaniu zbadano jedynie cholinergiczną modulację podstawy przodomózgowia i nie uwzględniono projekcji glutaminergicznych i GABA-ergicznych.Model obliczeniowy wychwytuje kilka cech fMRI w stanie spoczynku u ludzi, ale uznaje ograniczenia w dokładności traktografii ludzkiego mózgu.Tekst kończy się omówieniem korelacji między łącznością strukturalną i funkcjonalną oraz wpływem parametrów przetwarzania wstępnego na eksperymentalne wartości łączności funkcjonalnej.

Końce cholinergiczne odzyskują cholinę ze szczeliny synaptycznej po degradacji ACh przez AChE, przez wrażliwy na hemicholinium-3 (HC-3) transporter choliny o wysokim powinowactwie (CHT). Ponieważ synapsy cholinergiczne w dużym stopniu polegają na cholinie do produkcji ACh, zdolność do importu choliny do presynaptycznych przedziałów cholinergicznych za pośrednictwem CHT dyktuje szybkość syntezy i uwalniania ACh (Ferguson i Blakely 2004; Sarter i Parikh 2005). Wychwyt choliny za pośrednictwem CHT był zwiększony w synaptosomach wyizolowanych z przyśrodkowej PFC szczurów wykonujących SAT; takich wzrostów wychwytu choliny nie zaobserwowano u zwierząt, które ukończyły sesję kontroli behawioralnej (Apparsundaram i wsp. 2005). W tym samym badaniu wykazano również związany z wydajnością uwagi wzrost gęstości CHT na błonie powierzchniowej synaptosomów przedczołowych w stosunku do pul wewnątrzkomórkowych (transport CHT na zewnątrz). Inne badanie wykazało spadek zdolności do generowania przedczołowych cholinergicznych stanów przejściowych po długotrwałej stymulacji BF u myszy heterozygotycznych CHT (Parikh i in. 2013). Co więcej, mutanty te wykazywały wysoką podatność na działanie wizualnych dystraktorów w SAT i zaburzały transport subkomórkowych CHT. Podobnie, niedawne badanie fMRI, w którym uczestniczyli ludzie wykazujący ekspresję wariantu I89V CHT (niska pojemność CHT), nie wykazało wzrostu aktywności prawej części przedczołowej u tych osób podczas wzrostu zapotrzebowania na uwagę, które zwykle obserwuje się u zdrowych osób (Berry i in. 2015). Podsumowując, te interesujące odkrycia wskazują na ważną rolę funkcji CHT w regulacji presynaptycznej neuromodulacji cholinergicznej i w podtrzymywaniu fazowej sygnalizacji cholinergicznej w sytuacjach, które nakładają zwiększone wymagania na neurony cholinergiczne BF, takich jak odgórna kontrola uwagi.Istotne dowody wskazują, że podawanie agonistów nikotyny i nAChR, w szczególności tych, które aktywują α4β2 nAChR, wywiera korzystny wpływ na uwagę i związane z nią zdolności poznawcze (Allison i Shoaib 2013; Howe i in. 2010; Newhouse i in. 2004; Sarter i in. 2009a; Stolerman i in. 2000; Wilens i Decker 2007). α4β2 nAChR zlokalizowane na wypustkach glutaminergicznych wzgórza w przyśrodkowym PFC są ważnym składnikiem obwodów uwagi, a stymulacja tych receptorów zwiększa aktywność glutaminergiczną (Lambe i wsp. 2003; LucasMeunier i in. 2009). Co więcej, badania neurofarmakologiczne z wykorzystaniem amperometrii in vivo wykazały, że stymulacja α4β2 nAChR powoduje przejściowy wzrost uwalniania glutaminianu i ACh w przyśrodkowym PFC oraz że wzgórzowo-korowe zakończenia glutaminergiczne są niezbędne do generowania cholinergicznych stanów przejściowych (Parikh i in. 2008, 2010). Co więcej, ogólnoustrojowe podawanie pełnego agonisty α4β2 nAChR S38232 poprawiło wydajność uwagi po prezentacji dystraktora u szczurów (Howe i wsp. 2010). Jak wspomniano powyżej, kontrola uwagi wymaga neuromodulacji cholinergicznej i możliwe jest, że aktywacja α4β2 nAChR ułatwia fazową sygnalizację cholinergiczną poprzez toniczną modulację interakcji glutaminergiczno-cholinergicznych (Hasselmo i Sarter 2011). Chociaż donoszono również, że agoniści α7 nAChR zwiększają przedczołową transmisję glutaminergiczną, nie wytwarzają szybszych cholinergicznych stanów przejściowych, jak obserwowano przy stymulacji α4β2 nAChR (Bortz i in. 2013; Parikh i in. 2010). Możliwe, że α7 nAChR rekrutują inne modulatory wstępujące, takie jak monoaminy, które wpływają na dynamikę sygnalizacji cholinergicznej BF w inny sposób, powodując bardziej złożony wpływ na uwagę.

Badanie to wykazało fazowe sygnały cholinergiczne (cholinergiczne stany przejściowe) wywołane przez "wykryte" wskazówki (bodziec wizualny), które generowały wyraźną zmianę z trwającego zachowania (np. pielęgnacji) w kierunku monitorowania portów nagrody, a następnie zbliżania się do portu i pobierania nagrody w odpowiedzi na dostarczenie nagrody. Początek przejściowego cholinergicznego był silnie skorelowany z początkiem zmiany zachowania. Co więcej, przedczołowe stany przejściowe cholinergiczne były specyficznie związane z wykrytymi wskazówkami i nie występowały z innymi zdarzeniami zadaniowymi, takimi jak dostarczanie nagrody i pobieranie nagrody. W badaniach z pominięciem wskazówek, w których zwierzę zorientowało się na wskazówkę, ale nie zainicjowało żadnej reakcji, nie obserwowano sygnałów cholinergicznych. Usunięcie cholinergicznych wejść do regionu rejestrującego poprzez miejscowe infuzję cholino-immunotoksyny 192-IgG saporyny, całkowicie zniosło fazowe sygnały cholinergiczne wywołane sygnałem w wykrytych badaniach potwierdzających, że sygnały pochodzą z zakończeń cholinergicznych. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że przejściowy lub fazowy wzrost przedczołowej aktywności cholinergicznej pośredniczy w operacjach poznawczych wywołanych wskazówkami w kontekstach wymagających uwagi.

Spójność i niespójność czasowej struktury rdzeniowo-peryferyjnejAby zbadać rolę, jaką regiony mózgu odgrywają w utrzymaniu normalnej aktywności fizjologicznej, przeanalizowaliśmy strukturę rdzenia skroniowego i obwodowego. Po pierwsze, na poziomie węzłów chłonnych ważnym odkryciem jest to, że osoby z ADHD wykazują rosnące regiony rdzenia i zmniejszające się regiony obwodowe w płacie czołowym, w przeciwieństwie do cech osób zdrowych. Co ciekawsze, prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy i lewy przyśrodkowy zakręt czołowy oczodołowy są uważane za skroniowe węzły rdzeniowe u zdrowych ludzi, podczas gdy w grupie ADHD służą jako obwód skroniowy. Regiony rdzenia czasowego są uważane za krytyczne dla wykonywania stabilnych funkcji, podczas gdy regiony peryferyjne są uważane za związane z elastyczną adaptacją (Cai i in., 2018; Telesford i in., 2016)

α7 nAChR jest zlokalizowany presynaptycznie, postsynaptycznie i perysynaptycznie przyczyniając się do jego szerokiego wpływu na neuroprzekaźnictwo (Jones i Wonnacott 2004).

M2 mAChR jest cholinergicznym autoreceptorem hamującym zlokalizowanym na zakończeniach presynaptycznych w wielu regionach mózgu.M2 mAChR są obecne na dużych interneuronach cholinergicznych w prążkowiu i mają wysoką ekspresję w móżdżku, wzgórzu i jądrze podstawnym Meynerta wraz z niektórymi strukturami limbicznymi, np. ciałem migdałowatym i hipokampem.

Dzięki ekspresji w prążkowiu podtyp M4 wykazał kontrolę regulacyjną funkcji za pośrednictwem dopaminy w tym regionie.

Proponuje się, aby toniczna aktywność cholinergiczna odzwierciedlała odgórnie neuromodulacyjną rolę neuronów cholinergicznych BF w regulowaniu obwodów wykrywania kory mózgowej w celu utrzymania wydajności zadań w warunkach rozproszenia uwagi (Sarter i Lustig 2019).

Dla porównania, koherencja jądrowo-kinematyczna móżdżku przyśrodkowego i koherencja kinematyczna kory móżdżku była równie silna podczas ruchu i spoczynku. Ponieważ całkowita amplituda drżenia znacznie wzrosła podczas ruchu, może to sugerować, że źródło pozamóżdżkowe jest zaangażowane w modulację amplitudy drżenia i tremoroscillacji wzgórza wraz z ruchem. Na przykład aferentne sprzężenie zwrotne drżenia behawioralnego może wzmacniać drgania wzgórza. Mechanoreceptory w skórze, mięśniach i stawach otrzymują informacje o dotyku, wibracjach i propriocepcji, a receptory te wychodzą przez szlak przyśrodkowo-lemniscalny kolumny grzbietowej do kompleksu jąder kolumny grzbietowej (DCN), który obejmuje jądra gracile i klinate (Loutit i in., 2021). Kompleks DCN z kolei ma wypustki pobudzające do brzusznych tylnych bocznych i brzusznych tylnych przyśrodkowych (tj. somatosensorycznych) jąder wzgórza (Kramer i in., 2017; Uemura i in., 2020), a także projekcje do zona incerta, jądra czerwonego, kory móżdżku i IO (Boivie, 1971; Robinson i inni, 1987; McCurdy i inni, 1998; Quy i in., 2011). Dlatego połączenie somatosensorycznego sprzężenia zwrotnego drżenia i bezpośrednich projekcji móżdżkowo-wzgórzowych może przyczynić się do wzmocnienia lub rozprzestrzenienia drgań drżenia we wzgórzu podczas ruchu.

Konieczne będzie wzniesienie i kora mózgowa z manipulacjami specyficznymi dla typu komórki szlakami połączeń móżdżku w celu dostarczenia szczegółowych informacji na temat zaangażowanych obwodów, zachowań, na które wpływa i możliwego wpływu przekaźników neuromodulacyjnych. Obecnie dobrze udokumentowany wpływ aktywności móżdżku na uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej (Mittleman i in., 2008; Rogers i in., 2011) zasugerowano, że pełni funkcje związane z nagrodą (Wagner i in., 2017; Carta i in., 2019) ale może również wpływać na siłę oscylacji kory czołowej w zakresie częstotliwości delta i theta. Tutaj skupiliśmy się na funkcji poznawczej jako najbardziej intrygującej nowej roli móżdżku. Jednak zaangażowanie móżdżku w kontrolę sensomotoryczną może wywoływać te same zasady koordynacji zależnej od zadania CTC. W końcu koordynacja koherencji móżdżku w korze mózgowej została po raz pierwszy zademonstrowana między pierwotną korą czuciową i ruchową u szczurów (Popa i in., 2013), a ostatnio w układzie wąsów u myszy (Lindeman i in., 2021).Zasada koordynacji móżdżkowej zdarzeń precyzyjnie zaplanowanych w czasie, występująca w kontroli skurczów mięśni w celu optymalizacji koordynacji ruchowej, jest tutaj stosowana do koordynacji oscylacji neuronalnych w celu optymalizacji komunikacji korowej mózgu podczas procesów poznawczych. Elegancja tej nowej perspektywy interakcji móżdżku polega na jej intuicyjnej prostocie, która nie wymaga dodatkowych założeń dotyczących funkcji móżdżku i może zapewnić funkcjonalną interpretację architektury sieci korowej móżdżku.

. W bardziej ogólnym sensie twierdzimy, że móżdżek koduje stan korowy w oparciu o charakterystyczny układ rozproszonych oscylacji kory nowej, a następnie generuje wyjścia, które napędzają neurony wzgórza do modulowania aktywności oscylacyjnej w celu osiągnięcia pożądanego nowego stanu korowego. W szczególności sugerujemy, że projekcje móżdżku do wzgórza mogą wpływać na neurony macierzy wzgórza, które kończą się preferencyjnie na interneuronach hamujących w warstwie korowej I (Cruikshank i in., 2012), które odgrywają kluczową rolę w generowaniu i modulowaniu oscylacji korowych, zwłaszcza rytmów gamma (Atallah i Scanziani, 2009; Cardin i in., 2009).

W innym badaniu przeprowadzonym przez Oldehinkel i in. (2019) zbadano łączność fMRI móżdżku w móżdżku bardziej bezpośrednio i stwierdzono, że osoby z ASD wykazywały wzrost łączności między móżdżkiem a pierwotnymi sieciami czuciowymi i motorycznymi. Jednocześnie łączność funkcjonalna w tych sieciach była nienormalnie niska, a stopień deficytu łączności był skorelowany z nasileniem objawów, takich jak przetwarzanie sensoryczne, powtarzające się zachowania i upośledzenie społeczne.

Nieprawidłowości koherencji/łączności funkcjonalnej w zaburzeniach ze spektrum autyzmuFrith (1997) zasugerowała, że wiele nieprawidłowości percepcyjnych i uwagowych u osób z ASD można interpretować jako "słabą spójność centralną", którą definiuje jako zmniejszenie kontekstowej integracji informacji i skłonność do przetwarzania lokalnego, a nie globalnego, tj. niezdolność do zintegrowania fragmentów informacji w spójną całość. Inni autorzy przypisywali słabą koherencję centralną upośledzeniu "czasowego wiązania" między sieciami lokalnymi, podczas gdy zakładano, że wiązanie czasowe w sieciach lokalnych jest nienaruszone lub nawet wzmocnione (Brock i in., 2002). Badania na zwierzętach dostarczają pewnych wskazówek co do mechanizmów neuronalnych leżących u podstaw tego typu deficytu i tego, jak może on wynikać z dysfunkcji móżdżku. Jak wspomniano wcześniej, ten rodzaj upośledzenia jest analogiczny do tego, co obserwuje się w układzie sensomotorycznym szczurów, gdy jądra wyjściowe móżdżku są zahamowane, a spójność między korą czuciową i ruchową jest zakłócona, podczas gdy przetwarzanie miejscowe pozostaje nienaruszone (Popa i in., 2013). Inne niedawne badanie wykazało, w jaki sposób zachowanie podobne do ASD u myszy jest powiązane z aktywnością w określonych projekcjach korowych móżdżkowo-wzgórzowo-przedczołowych (Kelly i in., 2020). Znaczniki wirusowe zostały użyte do wywołania ekspresji rodopsyny kanałowej lub archerodopsyny w projekcjach polisynaptycznych do mPFC pochodzącego z prawego Crus I. Zwiększona aktywność w tych terminalach poprzez stymulację optyczną zwiększyła zachowania podobne do ASD, podczas gdy hamowanie optyczne zmniejszyło je. Uważa się, że zwiększona aktywność w tym szlaku jest związana z utratą komórek Purkinjego w korze móżdżku, która występuje w ASD (Fatemi i in., 2012), co skutkuje trwałym wyjściem pobudzającym. W odniesieniu do CTC, dysfunkcja lub utrata komórek Purkinjego prawdopodobnie skutkuje mniejszą szansą na selektywną synchronizację czasoprzestrzenną, ponieważ pobudzający sygnał wyjściowy z móżdżku jest zwykle modulowany w odpowiedzi na wzorce aktywności mózgowej. Synchronizacja selektywna zachodzi, gdy aktywacja w wybranych regionach kory nowej wyróżnia się na tle poziomu aktywności neuronalnej, co staje się coraz trudniejsze wraz ze wzrostem poziomu aktywności tła.

Zaangażowanie móżdżku w interakcjach hipokamp-przedczołowyZaangażowanie móżdżku w funkcje poznawcze i zaburzenia poznawcze, które są związane z neuropatologią móżdżku, obejmuje interakcje móżdżku z czołowymi obszarami kory mózgowej (Ramnani, 2006; Schmahmann i in., 2019; Wagner i Luo, 2019). Ostatnio podstawowe funkcje przestrzenne, takie jakWykazano, że kodowanie przez komórki miejsca lub pamięć przestrzenną wymaga nienaruszonego móżdżku (Tomlinson i in., 2014; Lefort i in., 2015, 2019). W związku z tym śledzenie transneuronalne wykazało projekcje z płata głównego móżdżku VI i zrazika półkuli Crus I do wzgórza grzbietowego (Watson i in., 2019). Powiązania między hipokampem a Crus I są godne uwagi w kontekście funkcji poznawczych móżdżku, ponieważ Crus I ma również wzajemne połączenia z korą przedczołową (Middleton i Strick, 2001), które ostatnio zostały bezpośrednio powiązane z kontrolą zachowań społecznych u myszy (Kelly i in., 2020). Kora przedczołowa i hipokamp grzbietowy są wspólnie potrzebne do funkcjonowania przestrzennej pamięci roboczej u gryzoni (Jones i Wilson, 2005; Benchenane i in., 2011; Wirt i Hyman, 2017; NegronOyarzo i in., 2018) i ich związek z móżdżkiem mogą pomóc wyjaśnić odkrycia dotyczące zaangażowania móżdżku w orientację przestrzenną (Burguiere i in., 2005; Rochefort i in., 2011) oraz przestrzenna pamięć robocza (Tomlinson i in., 2014).Aby określić fizjologiczną naturę interakcji hipokampa móżdżku, Watson i in. (2019) wszczepili myszom elektrody rejestrujące w hipokampie grzbietowym, płatku grzbietowym VI i Crus I. Następnie wyszkolili myszy w prostym zachowaniu ukierunkowanym na cel, wymagając od myszy przejścia liniowej ścieżki, aby otrzymać nagrodę składającą się z elektrycznej stymulacji przyśrodkowej wiązki przodomózgowia (Carlezon i Chartoff, 2007) na końcu ścieżki (Watson i in., 2019). W miarę jak myszy poprawiały swoją wydajność w tym zachowaniu ukierunkowanym na cel, koherencja oscylacji theta (6-12 Hz) między hipokampem grzbietowym a Crus I selektywnie wzrosła (Watson i in., 2019), co sugeruje, że komunikacja między Crus I a hipokampem grzbietowym obejmuje związaną z zadaniem spójność oscylacji neuronalnych (Watson i in., 2019).

Stymulacja robaka powodowała przesunięcie mocy gamma z lewej czołowej na prawą dominację czołową, podczas gdy stymulacja miejsc kontrolnych w korze potylicznej i półkuli móżdżku nie wywoływała tego efektu (Schutter i in., 2003). Du i in. (2018) byli w stanie wykazać, że stymulacja TMS móżdżku zwiększa synchronizację między lewym i prawym obszarem przedczołowym w zakresie częstotliwości od theta do gamma. To, co wyróżnia ich badanie, to fakt, że byli również w stanie wykazać, że wywołany móżdżkiem wzrost obustronnej synchronizacji przedczołowej wiązał się z lepszą wydajnością pamięci roboczej, łącząc móżdżkową modulację oscylacji kory mózgowej z funkcjami poznawczymi (Du i in., 2018). Badania te pokazują zatem, że aktywność w określonych podregionach móżdżku może wpływać na dynamikę neuronów kory mózgowej w wielu pasmach częstotliwości o specyficzności regionalnej i że wpływ ten można powiązać z procesami poznawczymi.

W porównaniu z fMRI, elektroencefalografia (EEG) rejestruje aktywność mózgu ze znacznie niższą rozdzielczością przestrzenną, ale znacznie wyższą rozdzielczością czasową, w tym częstotliwościami w zakresie gamma (Freeman i in., 2003). EEG zostało zastosowane do zbadania wpływu móżdżku na aktywność kory mózgowej przy użyciu nieinwazyjnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) w celu stymulacji móżdżku (niedawny przegląd patrz Fernandez i in., 2020). Podczas gdy większość badań TMS-EEG móżdżku donosi o potencjałach wywołanych w korze mózgowej, niektóre badały również aktywność oscylacyjną. Wyniki tych ostatnich badań wykazały, że oscylacje kory mózgowej są modulowane przez TMS zastosowany do móżdżku. Na przykład Farzan i in. (2016) zastosowali przerywaną stymulację impulsem theta (iTBS) do robaka i regionu Crus I/II prawej półkuli tylnego móżdżku u zdrowych osób dorosłych. Analiza spektralna mocy po stymulacji wykazała wzrost mocy oscylacji beta do niskich gamma w obszarach czołowych i ciemieniowych po stymulacji wermalnej oraz globalne zmniejszenie theta i wzrost wysokich oscylacji gamma w obszarach czołowo-skroniowych po stymulacji półkuli (Farzan i in., 2016). Przestrzenne rozmieszczenie tych wyników jest zgodne z wzorcami połączeń funkcjonalnych móżdżku w oparciu o mapy aktywności fMRI (Buckner i in., 2011). Podobnie, zastosowanie powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (rTMS) móżdżku o wysokiej częstotliwości w połączeniu z EEG ujawniło specyficzną dla miejsca stymulacji modulację mocy gamma w obszarach kory czołowej (Schutter i in., 2003). Stymulacja robaka powodowała przesunięcie mocy gamma z lewej czołowej na prawą dominację czołową, podczas gdy stymulacja miejsc kontrolnych w korze potylicznej i półkuli móżdżku nie wywoływała tego efektu (Schutter i in., 2003). Du i in. (2018) byli w stanie wykazać, że stymulacja TMS móżdżku zwiększa synchronizację między lewym i prawym obszarem przedczołowym w zakresie częstotliwości od theta do gamma. To, co wyróżnia ich badanie, to fakt, że byli również w stanie wykazać, że wywołany móżdżkiem wzrost obustronnej synchronizacji przedczołowej wiązał się z lepszą wydajnością pamięci roboczej, łącząc móżdżkową modulację oscylacji kory mózgowej z funkcjami poznawczymi (Du i in., 2018). Badania te pokazują zatem, że aktywność w określonych podregionach móżdżku może wpływać na dynamikę neuronów kory mózgowej w wielu pasmach częstotliwości o specyficzności regionalnej i że wpływ ten można powiązać z procesami poznawczymi.

Na tym etapie móżdżek staje się tak osadzony w strukturze sieci, że pozornie działa jako centrum koordynacji komunikacji między rozproszonymi sieciami korowymi (Fair i in., 2009; Kundu i in., 2018). Ponadto regiony móżdżku o najwyższej wariancji międzyosobniczej w mapowaniu funkcjonalnym to te, które odpowiadają obszarom kory mózgowej związanym z funkcjami wykonawczymi i poznawczymi (Marek i in., 2018). Ogólnie rzecz biorąc, dowody te sugerują wiele rzeczy: że związek móżdżku utrzymuje skoordynowaną komunikację międzyobszarową między funkcjonalnie zdefiniowanymi regionami kory mózgowej, że ogniskowa aktywacja móżdżku odpowiada przestrzennie selektywnej koaktywacji mózgu i że te relacje przestrzenne, które definiują organizację sieci korowej mózgu, są wyuczone lub nabyte w trakcie rozwoju. Twierdzimy, że odkrycia te silnie wspierają ideę, że móżdżek integruje informacje z aktywności kory mózgowej i sygnały uczące z dolnej oliwki, aby adaptacyjnie współaktywować regiony i ustanowić przestrzennie selektywną koherencję, prowadząc w ten sposób do znaczącej integracji w obrębie i między sieciami kory mózgowej w trakcie rozwoju. Co ważne, ten nowy pogląd, który tutaj prezentujemy, nie tylko wyjaśnia obserwowane wzorce koaktywności w układzie móżdżkowym dorosłych, ale zapewnia ramy do badania zaburzeń rozwojowych, o których wiadomo, że obejmują móżdżek, takich jak ASD i schizofrenia

Na przykład w jednym z badań zbadano, które obszary mózgu były współaktywne z bruzdą śródciemieniową, regionem asocjacyjnym uważanym za krytyczny dla integracji informacji multisensorycznych do przetwarzania przestrzennego. Co ciekawe, region ten nie współaktywował się z pojedynczym regionem móżdżku, ale zamiast tego współaktywował się z kilkoma nienakładającymi się regionami móżdżku, z których każdy reprezentował, które inne regiony korowe były jednocześnie aktywne (Liu i Duyn, 2013; Rysunek 5B). Pokazuje to, że specyficzne aktywacje ogniskowe w móżdżku odpowiadają rozproszonym wzorcom przestrzennym koaktywacji kory mózgowej, co sugeruje, że selektywna komunikacja międzyobszarowa jest ustanawiana między rozproszonymi sieciami w korze mózgowej, gdy pewne regiony móżdżku są aktywne. Kierunkowość tego związku nie jest jednak znana i może reprezentować kodowanie koaktywacji mózgu przez móżdżek, indukcję koaktywacji mózgu przez móżdżek lub wzajemne oddziaływanie tych dwóch. Badanie opóźnienia między sygnałami BOLD kory mózgowej i móżdżku sugeruje to pierwsze, ale skala czasowa fMRI jest bardzo powolna, a fakt, że BOLD móżdżku jest napędzany głównie przez dane wejściowe warstwy GC (Diedrichsen i in., 2010) utrudnia wykluczenie tego drugiego.

W jaki sposób moc wyjściowa móżdżku wpłynęłaby na spójność oscylacji w dwóch obszarach kory mózgowej? Uważa się, że wzgórze odgrywa kluczową rolę w koordynacji oscylacji mózgu (Jones, 2001), w tym modulacja ich koherencji (Guillery, 1995; Destexhe i inni, 1999; Saalmann, 2014), a zwłaszcza między mPFC a hipokampem grzbietowym (Hallock i in., 2016). Ogólnie rzecz biorąc, wyjścia móżdżku kończą się na kilku jądrach wzgórza, które zawierają neurony przekaźnikowe, które z kolei wystają w korze mózgowej. Podtypy neuronów przekaźnikowych wzgórza można zdefiniować na podstawie tego, na którą z warstw korowych są skierowane, ponieważ te różne cele sugerują różny wpływ na aktywność korową. Uważa się, że podtyp neuronu przekaźnikowego znany jako macierzowy typ odgrywa kluczową rolę w modulacji oscylacji mózgowych (Jones, 2001) i charakteryzuje się rozległą boczną arboryzacją aksonalną w powierzchownych warstwach kory nowej (Clasca i in., 2012), gdzie oscylacje gamma są najbardziej widoczne. Neurony macierzowe są powszechne w wewnątrzlaminarnych i przyśrodkowych jądrach wzgórza (Clasca i in., 2012), które uważa się za odgrywające szczególnie ważną rolę w koordynacji oscylacji kory mózgowej i które otrzymują bodźce pobudzające z móżdżku (Aumann i Horne, 1996a,b; MelikMusyan i Fanardjyan, 1998; Saalmann, 2014). Neurony przekaźnikowe typu macierzowego można dalej podzielić na grupy ogniskowe i wieloobszarowe, które (jak sama nazwa wskazuje) tworzą gęste zakończenia w jednym lub wielu regionach korowych (Clasca i in., 2012; Rysunek 4E). Co ciekawe, neurony przekaźnikowe typu matrycy ogniskowej mają tendencję do synapsy wyłącznie w warstwach powierzchownych, podczas gdy neurony wieloobszarowe typu macierzowego celują również w warstwę korową V (Clasca i in., 2012). Jednoczesny napęd pobudzający do warstw I, II/III i V został zaproponowany jako mechanizm generowania oscylacji beta w korze mózgowej (Sherman i in., 2016), co sugeruje, że neurony te mogą modulować międzyobszarową koherencję gamma poprzez indukcję zdarzeń beta wzmacniających gamma w wielu regionach jednocześnie. W oparciu o anatomię móżdżkowo-wzgórzowo-korową możliwych jest wiele różnych sposobów modulacji, jednak dokładny mechanizm (mechanizmy) lub ich kombinacje koordynacji móżdżkowej oscylacji kory mózgowej pozostają do ustalenia.

Co ciekawe, przynajmniej w przypadku różnic fazowych w krótkim odstępie czasu, architektura sieci kory móżdżku jest unikalnie zaprojektowana do "obliczania" różnicy faz na podstawie aktywności włókien oscylacyjnych pochodzących z dwóch różnych struktur (ryc. 4D). Transformacja fazowo-różnicowa zachodzi wzdłuż wolno przewodzących włókien równoległych w mechanizmie po raz pierwszy zaproponowanym przez Braitenberga i Atwooda (1958) oraz Braitenberga i in. (1997) jako "hipoteza fali pływowej". Różnice fazowe między oscylacjami przy dowolnej częstotliwości można wyrazić w postaci opóźnień czasowych. MF dostarczające sygnały wejściowe, które są zablokowane fazowo na oscylacjach w odpowiednim miejscu pochodzenia kory mózgowej, wzbudzają sąsiednie GC z opóźnieniami, które są proporcjonalne do różnic fazowych między oscylacjami kory mózgowej. Ponieważ odpowiedzi kolców wywołane w GC propagują się wzdłuż wolno przewodzących aksonów GC, równoległe ułożenie tych włókien w unikalny sposób pozwala na ponowne wyrównanie aktywności asynchronicznej do synchronicznej salwy danych wejściowych do dwuwymiarowych dendrytów komórek Purkinjego (Figura 4D). W okresach silnych oscylacji macierz komórek Purkinjego może pasywnie kodować szereg zależności fazowych wyrażonych przez ich wejścia, umożliwiając synchronizację sygnału (sygnałów) uczenia ze szlaku włókien pnących, aby pomóc w rozróżnieniu kontekstowo znaczących relacji fazowych dla modyfikacji synaptycznej. To, że sieć móżdżku może rzeczywiście przekształcać sekwencyjne dane wejściowe docierające do warstwy GC w synchroniczne salwy równoległych kolców włókien i wywoływać specyficzne dla sekwencji odpowiedzi komórek Purkinjego, zostało wykazane w serii eksperymentów in vitro przez jednego z nas (Heck, 1993, 1995, 1999; patrz także Braitenberg i in., 1997).W tym kontekście ważne jest, aby wziąć pod uwagę specyficzność częstotliwościową wejść MF jako ważny składnik szlaku móżdżkowego. Wejście korowo-pontynowe jest napędzane przez neurony w warstwie korowej V, które przenoszą głównie częstotliwości subgamma (Castro-Alamancos, 2013; Bastos i in., 2018; Rysunek 4A). W przypadku obliczania większej różnicy faz dla niższych częstotliwości (subgamma) prawdopodobnie ważną rolę odgrywają również właściwości rezonansu sieciowego (rysunek 4D).

Pomimo różnorodności funkcji w jądrach mostu, neurony przedmóżdżkowe uniwersalnie tłumaczą swój prąd wejściowy na kod szybkości w sposób liniowy (Kolkman i in., 2011; Rysunek 4B). W związku z tym oscylacyjna aktywność populacji z kory mózgowej jest odbierana przez neurony przedmóżdżkowe w moście i natychmiast przekształcana w informacje fazowe poprzez szybkość wypalania. [I odwrotnie, stały prąd stały napędza aktywność neuronalną z nieregularnymi odstępami, co sprawia, że neurony mostowe skutecznie reagują na sygnały oscylacyjne, ale są nieefektywnymi generatorami trwałego wyjścia oscylacyjnego (Schwarz i in., 1997).] Ostatnie badania pokazują, że GC, które to otrzymują, wydają się być biofizycznie dostrojone do różnych informacji fazowych w ramach tego wejścia – wzdłuż głębokości warstwy GC neurony reagują preferencyjnie na sygnały wejściowe o rosnącej częstotliwości, tworząc w ten sposób gradient dostrojony do różnych faz w sygnale mostowo-móżdżkowym (Straub i in., 2020; Rysunek 4C). Włókna równoległe wykazują również zależność od głębokości prędkości przewodzenia, przy czym głębsze GC przewodzą potencjały czynnościowe z większą prędkością (Straub i in., 2020). Modelowanie wykazało, że te właściwości GC razem prowadzą do bardziej precyzyjnych odpowiedzi komórek Purkinjego na dane wejście MF modulowane częstotliwością skoków

Sygnały odbierane przez móżdżek: móżdżkowe kodowanie oscylacji mózgowychOmówione powyżej odkrycia Popa i in. (2013) oraz Lindemana i in. (2021) są zgodne z proponowaną przez nas rolą móżdżku jako koordynatora koherencji, ale nie dostarczają informacji o aktywności neuronalnej w samym móżdżku. Aby skutecznie modulować koherencję korową dla danego zadania, ważne jest, aby móżdżek mógł kodować neuronalny "kontekst" wywołany przez zadanie. Prawdopodobnie obejmuje to szereg oscylacji neuronalnych, które są powszechnie obserwowane w różnych sensomotorycznych (np. Baker i in., 1999; Watanabe i Kohn, 2015) i kora związana z funkcjami poznawczymi (np. Osipova i in., 2006; Myers i in., 2014) i które mogą zostać zniwelowane znaczącymi opóźnieniami. Większość neuronów piramidowych warstwy V wystających podkorowo wysyła zabezpieczenia do jąder mostu (Leergaard i Bjaalie, 2007; Suzuki i in., 2012), informacje o aktywności oscylacyjnej w korze mózgowej prawdopodobnie dotrą do móżdżku za pośrednictwem jego włókni omszałej (MF).Kodowanie fazy oscylacyjnej regionu korowego i obliczanie różnicy faz między dwoma współaktywnymi regionami korowymi to możliwości, które idealnie umożliwiłyby wyodrębnienie kontekstu neuronalnego związanego z danym zadaniem. Wyniki naszych własnych badań pokazują, że aktywność prostego kolca komórek Purkinjego w płatku móżdżku pospolitym (LS) i Crus I obudzonych myszy rzeczywiście reprezentuje fazy chwilowe i różnice fazowe między oscylacjami LFP w mPFC i grzbietowym regionie CA1 hipokampa (dCA1) (McAfee i in., 2019). Komórki Purkinjego Crus I i LS różniły się reprezentacją faz chwilowych. W Crus I komórki Purkinjego reprezentowały głównie fazy oscylacji delta w mPFC i dCA1. W LS komórki Purkinjego reprezentowały również fazę oscylacji delta, ale także fazy wysokich oscylacji gamma w mPFC i dCA1 (ryc. 3). Co ciekawe, różnice fazowe między oscylacjami mPFC i dCA1 były reprezentowane jednakowo w obu zrazikach móżdżku dla wszystkich głównych pasm częstotliwości rytmów neuronalnych (delta, theta, beta i gamma) (McAfee i in., 2019; Rysunek 3). Wiadomo, że mPFC i dCA1 wykazują modulacje koherencji w kontekście zadań przestrzennej pamięci roboczej (Gordon, 2011; Spellman i in., 2015), sugerując potencjalny udział móżdżku w modulacji koherencji i związanym z tym zadaniem przestrzennej pamięci roboczej.

utorzy wykazali również, że stymulacja komórek Purkinjego zmniejszyła amplitudę odpowiedzi wywołanego lokalnego potencjału pola (LFP) na stymulację wąsów, głównie w głębokich warstwach korowych zarówno S1, jak i M1. Efekt ten, jak również zakłócenie koherencji pasma gamma, został w dużej mierze uratowany przez opóźnienie początku stymulacji komórek Purkinjego o 20 ms w stosunku do podmuchu powietrza, co wskazuje, że modulacja koherencji była pośredniczona przez szybki, wstępujący szlak móżdżku. Dodatkowo stymulacji komórek Purkiniego towarzyszył wzrost koherencji S1M1 w zakresie theta, niezależnie od jednoczesnej stymulacji wąsów. Sugeruje to, że koherencja pasma theta była bezpośrednim wynikiem przejściowej stymulacji móżdżku i może odzwierciedlać mechanizm kontrolowanej przez móżdżek aktywności neuronów sub-gamma, zdolnych do pośredniczenia w aktywności pasma gamma. Autorzy zakończyli badanie, tworząc laminarny model in silico interakcji móżdżku, kory i podkory mózgowej, pokazujący, że koherentna aktywność gamma prawdopodobnie przepływała od S1 do M1, podczas gdy koherentna theta była sygnałem odgórnym płynącym z M1 do S1 (Lindeman i in., 2021). Jest to intrygujące, biorąc pod uwagę proponowaną rolę theta w hipotezie CTC – że działa ona jako rytm bramkowania w regionie docelowym, który moduluje skuteczność transmisji częstotliwości gamma z danego źródła (Fries, 2015). Stymulacja móżdżku w tym badaniu wydawała się indukować spójną zależność fazy theta z M1 prowadzącym S1, czego nie spodziewalibyśmy się promować propagacji pasma gamma od S1 do M1.

Wykonali jednoczesne zapisy oscylacji neuronalnych w pierwotnej korze czuciowej (S1) i pierwotnej korze ruchowej (M1) układu wąsów mistacjalnych u swobodnie poruszających się szczurów. W każdym obszarze umieszczono do ośmiu elektrod, aby umożliwić analizę koherencji w obrębie S1 i M1, a także między tymi dwoma obszarami. Za każdym razem, gdy szczury angażowały się w aktywne ruchy wąsów, koherencja oscylacji gamma w obrębie S1 i M1 wzrastała na czas trwania zachowania (Popa i in., 2013; Rysunek 2A). Kluczowy udział móżdżku w tym związanym z zachowaniem wzroście koherencji stał się jasny, gdy autorzy użyli Muscimol do farmakologicznej dezaktywacji wstawionego jądra móżdżku, tj. jądra, które wystaje do układu wąsów przez wzgórze motoryczne. Inaktywacja interlokowanego jądra wyeliminowała wzrost koherencji gamma S1-M1 podczas ubijania (Popa i in., 2013). Co ważne, generowanie oscylacji gamma w obrębie każdej struktury nie zostało zmienione przez dezaktywację mocy wyjściowej móżdżku. Tak więc generowanie rytmów gamma per se nie wymagało nienaruszonego wyjścia móżdżku, ale koherencja gamma między strukturami już tak. Niedawne badanie potwierdziło te odkrycia przy użyciu optogenetycznego pobudzenia komórek Purkinjego w celu wyciszenia wyjścia móżdżku i zbadało wynikające z tego zmiany koherencji w większej szczegółowości anatomicznej i czasowej. Lindeman i in. (2021) wykorzystali liniowe sondy krzemowe do rejestrowania wzdłuż głębokości kory mózgowej S1 i M1 podczas stymulacji sensorycznej dostarczanej przez podmuch powietrza do wąsów. Jednoczesna stymulacja optyczna komórek Purkinjego w przeciwległej półkuli móżdżku spowodowała tymczasowe tłumienie pojemności móżdżkowej, powodując utratę czuciowej koherencji S1-M1 w zakresie gamma (Figura 2B).

sprzężenie zwrotne, które promuje określone czasoprzestrzenne wzorce aktywacji gamma. Ostatecznie interakcje te zapewniają selektywność "od góry do dołu" dla spójności międzypowierzchniowej.Modulacja koherencji jest zadaniem koordynacji czasowej, wymagającym podobnej precyzji w zakresie milisekund, jak czasowa koordynacja skurczów mięśni w celu kontroli motorycznej, dla której móżdżek jest niezwykle ważny. Unikalna architektura sieci kory móżdżku i właściwości komórkowe idealnie umożliwiają móżdżkowi kodowanie drgań kory nowej i przekształcanie tych informacji w dane wyjściowe specyficzne dla zadania w celu modulowania koherencji. Ta nowa perspektywa interakcji móżdżku rzuca również nowe światło na wyniki badań obrazowych, które zidentyfikowały loci móżdżku jako części sieci obejmujących cały mózg (Habas i in., 2009; Buckner i in., 2013; Halko i in., 2014; Guell i in., 2018a,b). Przyjmując rolę móżdżku jako koordynatora komunikacji korowej mózgu, nowym podejściem jest powiązanie aktywności węzłów móżdżku z siłą funkcjonalnej łączności między węzłami korowymi mózgu. Ostatnie eksperymenty Halko i in. (2014) dostarczają pewnego wsparcia dla tego poglądu, pokazując, że stymulacja kory móżdżku u ludzi zwiększa łączność funkcjonalną w sieci trybu domyślnego. Spojrzenie na znane funkcjonalne i anatomiczne wzorce połączeń móżdżku z tej nowej perspektywy daje nowe możliwości rozwiązania kluczowych pytań dotyczących neuronalnego "języka" interakcji móżdżkowo-móżdżkowych.

Nowa perspektywa, którą tu proponujemy, godzi niektóre z dominujących teorii w badaniach mózgu i móżdżku. Śledzenie połączeń móżdżkowych za pomocą transneuronalnego transportu wirusów neurotropowych ujawniło wzajemne połączenia między określonym regionem móżdżku a określonym miejscem kory mózgowej, co sugeruje rozdzielenie funkcji poprzez połączenia w pętli zamkniętej (Middleton i Strick, 2001; Kelly i Strick, 2003; Rysunek 1A). Jednak nowsze badania udokumentowały znaczną konwergencję i dywergencję w łączności móżdżku, malując bardziej złożony obraz, który pozwala na bogatszą interakcję między strukturami i funkcjami (Henschke i Pakan, 2020). Ten drugi pogląd jest bardziej zgodny z proponowaną nową perspektywą móżdżku jako koordynatora specyficznej dla zadania komunikacji neuronalnej między strukturami kory mózgowej poprzez modulację koherencji oscylacji (ryc. 1B). Proponujemy, opierając się na najnowszych odkryciach eksperymentalnych z naszych laboratoriów (McAfee i in., 2019) oraz innych (Popa i in., 2013; Lindeman i in., 2021), że móżdżek osiąga to poprzez kodowanie relacji fazowych trwających oscylacji neuronalnych w obszarach kory nowej i dostarczanie odpowiednich zadań

W artykule podkreślono znaczenie kontroli czasowej w korze przedczołowej, ponieważ szybka cholinergiczna aktywacja neuronów warstwy 6 odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu uwagi. Aby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie układu cholinergicznego w korze, stosowane są ścisłe mechanizmy kontrolne, takie jak autohamowanie uwalniania cholinergicznego i rozkładu acetylocholiny przez acetylocholinoesterazę.

Przechodząc do behawioralnych konsekwencji uwalniania endogennej acetylocholiny w korze mózgowej, staje się oczywiste, że acetylocholina odgrywa kluczową rolę w percepcji zmysłowej, uczeniu się skojarzeniowym i uwagi. W korze czuciowej uwalnianie acetylocholiny poprawia wykrywanie sygnałów czuciowych i poprawia stosunek sygnału do szumu w odpowiedziach sensorycznych. W korze przedczołowej uwalnianie acetylocholiny wspomaga uwagę i poprawia wykrywanie sygnałów.

Ostatnio neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia zostały również podzielone na neurony, które eksprymują białko kalbindyny-D28K (D28K) (ChAT D28K+) i te, które tego nie robią (ChAT D28K-). Ekspresja D28K w jądrach podstawy przodomózgowia waha się znacząco. Około 40% neuronów ChAT w VDB współbarwi D28K, w porównaniu do 30% w SM, 16% w HDB i mniej niż 2% w NBM [29]. Neurony ChAT+, które również barwią się dla D28K, mają mniej procesów i niższą częstotliwość wypalania. Co ciekawe, D28K jest białkiem wiążącym Ca2+, które może działać w celu ochrony komórek przed neurodegeneracją zależną od Ca2+ [29]. Potwierdzają to dane, że białko D28K jest zmniejszone w neuronach cholinergicznych w wyniku starzenia się i w chorobie Alzheimera [30, 31]. Dane potwierdzają, że neurony cholinergiczne są heterogeniczną populacją komórek, a zrozumienie unikalnych profili subpopulacji może prowadzić do lepszego zrozumienia krytycznych procesów behawioralnych, w które są zaangażowane.

Z drugiej strony stwierdzono, że komórki Reg-BFCN mają precyzyjne skoki po wynikach behawioralnych, głównie trafieniach, ale nie fałszywych alarmach, prawidłowych odrzuceniach lub chybieniach. Ponadto stwierdzono wyraźną niejednorodność anatomiczną między tymi typami komórek, przy czym Burst-BFCN znaleziono w przedniej części podstawy przodomózgowia, a komórki Reg-BFCN w podziale tylnym [28]. Odkrycia te oferują unikalny punkt widzenia na obecną debatę toniczną/fazową. Twierdzą oni, że taki podział na sygnalizację toniczną i fazową istnieje i ma podłoże anatomiczne i elektrofizjologiczne. Takie wyjaśnienie wydaje się sugerować, że toniczna sygnalizacja ACh odgrywa znacznie większą rolę w wykrywaniu sygnałów i operacjach poznawczych, niż sugerowaliby Sarter i Lustig [4].

Jednym ze sposobów, w jaki sygnalizacja cholinergiczna może być osiągnięta w tej skali czasowej, jest działanie acetylocholinoesterazy (AChE), która jest niezwykle skutecznym enzymem hydrolitycznym, co sprawia, że lokalna regulacja AChE jest jednym ze sposobów, w jaki wprowadzany jest stopień heterogeniczności między toniczną i fazową sygnalizacją ACh. Lokalna ekspresja AChE może przyczyniać się do pewnej anatomicznej heterogeniczności między sygnalizacją toniczną i fazową i sprawia, że prawdopodobne jest, że wystąpi sygnalizacja fazowa, ze względu na jej silne działanie katalityczne. Nie zostało to jednak dokładnie zbadane i stanowi przyszły obszar badań. Ponieważ aktywność cholinoesterazy jest prawdopodobnie jednym z najważniejszych regulatorów ograniczonej przestrzennie i czasowo sygnalizacji ACh w korze przedczołowej, nasze zrozumienie jej przestrzennego rozmieszczenia w korze ma ogromne znaczenie.

Powyższa praca została później rozwinięta przez Laszlovszky'ego i współpracowników [28]. Naukowcy zarejestrowali komórki myszy zarówno in vivo, jak i in vitro i ustalili, że neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia przyjęły jedną z dwóch form: komórki pobudliwe, wystrzeliwujące impulsy (BurstBFCN) i mniej pobudliwe, rytmiczne komórki (Reg-BFCN). Okazało się, że komórki Burst-BFCN są liczniejsze niż Reg-BFCN zarówno w NbM, jak i poziomej odnodze HDB i składają się z dwóch podtypów, tych z regularnymi odstępami między kolcami, które nazywają Burst-BFCN-SB i tych z interwałami międzykolcami podobnymi do Poissona, które nazywają Burst-BFCN-PL. Odkryli, że komórki Burst-BFCN wykazywały synchroniczność korową i wystrzeliwały wybuchy potencjałów czynnościowych w odpowiedzi zarówno na nagrodę, jak i karę podczas zadania wykrywania sygnałów słuchowych.

Na podstawie prac na myszach wykazano, że wypustki pochodzące z jądra podstawnego Meynerta (NbM) i istoty wewnętrznej (SI), tworzące kompleks NbM, wysyłają swoje aksony do mPFC i są niezbędne do detekcji sygnałów [6]. W szczególności uważa się, że projekcje te są zaangażowane w przejście między czujnością a wykrywaniem sygnałów [6]. Świadczy o tym również fakt, że zakłócenie unerwienia cholinergicznego mPFC upośledza wykrywanie sygnałów, podczas gdy zakłócenie projekcji do innych celów NbM, takich jak kora ruchowa, nie ma wpływu na to zadanie [23]. Sygnalizacja fazowa ACh w tym obwodzie jest prawdopodobnie przyczynowym mediatorem wykrywania sygnałów, ponieważ wykazano, że optogenetyczna stymulacja NbM podczas zadania wykrywania wskazówek poprawiła wydajność podczas prób z sygnalizacją i zwiększyła wskaźnik fałszywych alarmów podczas prób bez wskazówek, co sugeruje, że milisekundowa sygnalizacja cholinergiczna w skali czasu pochodząca z NbM jest bezpośrednio zaangażowana w kodowanie reprezentacji wskazówki w korze przedczołowej u myszy [9].

Ponadto istnieją dowody elektrofizjologiczne sugerujące dychotomię w sygnalizacji cholinergicznej w podstawie przodomózgowia. Unal i wsp. [27] wykazali, że istnieją dwie odrębne populacje neuronów cholinergicznych podstawy przodomózgowia, które różnią się właściwościami elektrofizjologicznymi. Wczesne neurony odpalające były bardziej pobudliwe, szybciej odpalały i miały wyraźniejsze okresy refrakcji po wystrzeleniu, podczas gdy późniejsze neurony wystrzeliwujące były mniej pobudliwe, ale bardziej trwałe w uwalnianiu ACh. Autorzy zasugerowali, że wczesne komórki wypalające mogą być zaangażowane w sygnalizację fazową i dlatego są ważne dla uwagi, podczas gdy komórki późno wypalające mogą być zaangażowane w sygnalizację toniczną, a zatem ważniejsze dla globalnych stanów pobudzenia [27]. Sugeruje to, że dychotomia ma swoje korzenie w korelatach elektrofizjologicznych.

Sygnalizacja podczas warunkowania asocjacyjnego może wpływać na siłę asocjacji utworzonej w sposób zależny od czasu. Chociaż NbM jest powszechnie wymieniany jako główne źródło projekcji cholinergicznych do kory przedlimbicznej (PrL), a wstrzyknięcie znacznika wstecznego do PrL ujawniło, że największe źródło unerwienia cholinergicznego pochodzi z poziomego pasma ukośnego (HDB). W związku z tym Tu i in. [11] wzięli na celownik projekcje PrL pochodzące z HDB w celu manipulacji optogenetycznej i stwierdzili, że stymulacja podczas bezwarunkowego bodźca upośledza uczenie się asocjacyjne, podczas gdy hamowanie je ułatwia. Co więcej, odkryli, że stymulacja optogenetyczna podczas bodźca warunkowego nie wpływa na siłę uczenia się asocjacyjnego, ale hamowanie prowadzi do upośledzenia uczenia się. Towarzyszyły temu dane z fotometrii światłowodowej, które pokazują, że poziom wzbudzenia PrL koreluje z siłą pamięci, tak że sygnalizacja ACh podczas bodźca bezwarunkowego wzmacniała się podczas sesji. Dane te sugerują, że sygnalizacja fazowa jest wyjątkowo wrażliwa na czas, tak że funkcjonalna rola projekcji cholinergicznych z HDB do regionu PrL obejmuje specyficzne pobudzenie czasowe, co dodatkowo dostarcza dowodów na rolę ACh w kodowaniu określonych reprezentacji bodźców [11].

Co ważne, wykazali, że zarówno sygnalizacja toniczna, jak i fazowa były wysoce skoordynowane między PFC a hipokampem grzbietowym, co sugeruje, że takie rozróżnienie w trybach transmisji ACh nie tylko istnieje w korze mózgowej, ale prawdopodobnie może być również rozszerzone na hipokamp. Jeśli tak jest, czynniki napędzające to rozróżnienie będą prawdopodobnie napędzane przez wszechobecne mechanizmy, takie jak aktywność cholinoesterazy lub jakaś wewnętrzna właściwość podstawowej anatomii przodomózgowia. Ruivo i wsp. [15] sugerują, że ich wyniki pokazują, że toniczna sygnalizacja ACh, zwłaszcza podczas snu REM, może przygotowywać mPFC i hipokamp do późniejszej czujności i późniejszych wymagań uwagi.

Chociaż dokładny środek między tymi dwoma punktami widzenia nie został jeszcze określony, jedno z badań wykazało zarówno istotną toniczną, jak i fazową sygnalizację ACh jednocześnie w PFC i grzbietowym hipokampie myszy, próbując rozróżnić ich funkcje. Korzystając z elektrochemicznych bioczujników choliny, Teles-Grilo Ruivo i wsp. [15] wykazali, że toniczna sygnalizacja ACh podczas snu była najwyższa wyłącznie podczas snu REM, który poprzedzał czuwanie. Wykazali również, że sygnalizacja toniczna była najwyższa, gdy zwierzę zbliżało się do nagrody w randomizowanym, wymuszonym labiryncie T. Ponadto odkryli, że fazowe ACh było związane z prezentacją nagrody, przy czym sygnalizacja fazowa wykazywała połowę szerokości odpowiedzi znacznie krótszą niż podczas sygnalizacji tonicznej.

Obecność tak silnego mechanizmu katalitycznego, takiego jak hydroliza ACh przez AChE, skłoniła niektórych do zasugerowania, że toniczna sygnalizacja ACh w przodomózgowiu prawdopodobnie w ogóle nie wpłynie na zachowanie. Z tego punktu widzenia fakt, że etapem ograniczającym szybkość hydrolizy ACh jest dyfuzja ACh do synapsy, a nie hydrolityczne działanie samego AChE, jest dowodem sugerującym, że jest mało prawdopodobne, aby ACh przemieszczał się na odległość poza synapsę, a zatem jest mało prawdopodobne, aby zmiany w zewnątrzkomórkowym stężeniu ACh przyczyniały się do zdarzeń behawioralnych [4]. Jednak inni uważają, że rozróżnienie toniczne/fazowe jest nadmiernym uproszczeniem i że sygnalizacja ACh najprawdopodobniej ma zarówno szybkie, jak i wolne składniki, które przyczyniają się do zachowania. Z tego punktu widzenia sygnalizacja cholinergiczna zmienia się w zależności od anatomii, podtypów receptorów i hydrolizy ACh - a zatem koncepcja tonu ACh może nadal odgrywać pewną funkcjonalną rolę w zachowaniu [26].

Nie można jednak wykluczyć możliwości, że zadania uwagi wzrokowej wymagają zarówno nienaruszonej tonicznej, jak i fazowej sygnalizacji ACh w mPFC i możliwe jest, że wykonanie tych zadań wymaga czujnego stanu uwagi regulowanego przez sygnalizację toniczną, która, jak wykazano, pośredniczy w zmianach uwagi, a także sygnalizacji fazowej w celu kodowania określonych epok behawioralnych i służy jako wskaźnik prezentacji wskazówek. Taki mechanizm zostałby pominięty w metodach mikrodializy. Tak więc nie można wykluczyć możliwości, że wykonywanie zadań zależy od sygnalizacji fazowej, podczas gdy zaangażowanie behawioralne zależy od tonicznej sygnalizacji otoczenia, która jest stale obecna w korze mózgowej, a rozgraniczenie tych dwóch jest potencjalnym obszarem przyszłych badań.

Sygnalizacja fazowa ACh w tym obwodzie jest prawdopodobnie przyczynowym mediatorem wykrywania sygnałów, ponieważ wykazano, że optogenetyczna stymulacja NbM podczas zadania wykrywania wskazówek poprawiła wydajność podczas prób z sygnalizacją i zwiększyła wskaźnik fałszywych alarmów podczas prób bez wskazówek, co sugeruje, że milisekundowa sygnalizacja cholinergiczna w skali czasu pochodząca z NbM jest bezpośrednio zaangażowana w kodowanie reprezentacji wskazówki w korze przedczołowej u myszy [9].

Nie można jednak wykluczyć możliwości, że zadania uwagi wzrokowej wymagają zarówno nienaruszonej tonicznej, jak i fazowej sygnalizacji ACh w mPFC i możliwe jest, że wykonanie tych zadań wymaga czujnego stanu uwagi regulowanego przez sygnalizację toniczną, która, jak wykazano, pośredniczy w zmianach uwagi, a także sygnalizacji fazowej w celu kodowania określonych epok behawioralnych i służy jako wskaźnik prezentacji wskazówek. Taki mechanizm zostałby pominięty w metodach mikrodializy. Tak więc nie można wykluczyć możliwości, że wykonywanie zadań zależy od sygnalizacji fazowej, podczas gdy zaangażowanie behawioralne zależy od tonicznej sygnalizacji otoczenia, która jest stale obecna w korze mózgowej, a rozgraniczenie tych dwóch jest potencjalnym obszarem przyszłych badań.

Układ cholinergiczny przodomózgowia jest ważnym mediatorem pobudzenia, uwagi, pamięci i innych procesów poznawczych. Sygnalizacja cholinergiczna jest zwykle podzielona na dwa wzorce, sygnalizację toniczną, która obejmuje trwałe zmiany tonu acetylocholiny otoczenia (ACh) w ciągu sekund do minut, oraz sygnalizację fazową, która obejmuje szybko zmieniające się, przestrzennie specyficzne uwalnianie ACh w milisekundowej skali czasowej. Istnieją dowody sugerujące unikalne role funkcjonalne dla obu typów sygnalizacji w korze przedczołowej: uważa się, że fazowe uwalnianie ACh jest niezbędne do procesów uwagi, a także wykrywania sygnałów, podczas gdy uważa się, że sygnalizacja toniczna jest zaangażowana w regulację globalnych stanów pobudzenia i wykazano, że wzrasta wraz z ogólnym zapotrzebowaniem poznawczym. Różnice między tymi dwoma typami sygnalizacji mogą wynikać z właściwości elektrofizjologicznych typów komórek cholinergicznych, odrębnego wykorzystania i / lub ekspresji receptorów muskarynowych i nikotynowych i / lub zróżnicowanej hydrolizy ACh przez acetylocholinoesterazy. Niniejszy przegląd podsumuje obecne poglądy na temat funkcjonalnej roli każdego rodzaju sygnalizacji, podczas gdy zbadany zostanie wkład receptorów ACh, hydrolizy i podstawowej anatomii przodomózgowia. Dodatkowo zbadane zostaną implikacje tych czynników w sygnalizacji ACh pod kątem dysfunkcji obwodu cholinergicznego, która występuje w chorobach neurodegeneracyjnych.

Tutaj,badamy in silico wpływ czasowo statycznej, ale ograniczonej przestrzennie, heterogenicznej aktywacji receptorów muskarynowych ACh na wzorce aktywności pobudzających hamujących(EI) sieci neuronowe. Wyniki naszych symulacji wskazują, że zlokalizowane rytmy aktywności pasma theta (* 5 - 10 Hz) i gamma (* 30 - 100 Hz) pojawiają się w odpowiedzi na przestrzennie segregowaną modulację pobudliwości nerwowej ACh. Tutaj,modelowane przestrzenne rozkłady cholinergiczne mają reprezentować krótką migawkę dowodów na przestrzennie ograniczoną sygnalizację ACh w badaniach rejestracyjnych u gryzoni( ryc. 1 D),gdzie zaobserwowano dyskretne lokalizacje o wysokim poziomie sygnalizacji cholinergicznej w sąsiedztwie lokalizacji o niskim poziomie aktywności cholinergicznej. Przeanalizowaliśmy pojawiające się wzorce aktywności neuronalnej w obecności stacjonarnych wysokich poziomów sygnalizacji cholinergicznej w jednej i wielu lokalizacjach sieci. Zlokalizowane,Rytmy aktywności pasma gamma pojawiły się w komórkach poddanych wysokiemu poziomowi stymulacji cholinergicznej. Co więcej, w przypadku wielu „gorących punktów” o wysokim ACh te oscylacje gamma pojawiały się tylko w aktualnie aktywnych obszarach sieci, co skutkowało ich modulacją z częstotliwością theta.Nasze wyniki postulują, że sprzężenie theta-gamma jest wyłaniającą się właściwością przestrzennie segregowanej modulacji ACh właściwości odpowiedzi neuronowej.Mydalej zidentyfikowano mechanizmy leżące u podstaw zależności aktywności sprzężonej theta-gamma od przestrzennego rozkładu symulowanej neuromodulacji ACh. W szczególności aktywność pasma gamma była wspierana w regionach o wysokim ACh poprzez mechanizm piramidalno-interneuron gamma ( PING ) [ 11 ], gdzie interneurony hamujące silnie modulują i synchronizują aktywność komórek piramidalnych [ 11 , 12 ]. Modulacja pasma theta aktywności gamma w obrębie lub pomiędzy regionami o wysokim ACh została powiązana z adaptacją częstotliwości szczytowej, powiązaną z wpływem aktywacji receptora muskarynowego na prądy K+ typu M [ 13 ] . Mechanizmy te doprowadziły do ​​wewnętrznie ścisłego sprzężenia między aktywnością pasma gamma i theta, gdzie stopień sprzężenia theta-gamma korelował z bliskością regionów o wysokim ACh. Dodatkowo,zbadaliśmy konsekwencje przestrzennie heterogenicznej modulacji ACh na uważne przetwarzanie bodźców zewnętrznych (zmysłowych).Uważa się, że aktywność sprzężona theta-gamma w obszarach kory mózgowej i hipokampa jest cechą charakterystyczną uważnego przetwarzania poznawczego [ 14 ], a liczne badania eksperymentalne wykazały, że sygnalizacja ACh promuje sprzężenie theta-gamma w tych obwodach [ 15 , 16 ] (patrz Dyskusja). Nasze wyniki modelowania sugerują, że ten istotny poznawczo wzór odpalania jest bezpośrednio spowodowany przestrzennie niejednorodną modulacją właściwości neuronowych w wyniku przestrzennie ograniczonego uwalniania ACh.

Co najważniejsze, badania optogenetyczne (Gritton i in., 2016 ) wykazali, że cholinergicznestany przejściowezachowanie powodujące: optogenetyczne hamowaniestany przejściowepodczas prób sygnałowych zmniejszała liczbę trafień, ale nie wpływała na prawidłowe odrzucenia, podobnie jak skutki zmian cholinergicznych ( Mcgaughy i in., 1996 ). Ponadto optogenetyczne wytwarzanie cholinergicznestany przejściowepodczas sygnalizowanych prób, które w związku z tym zbiegły się z okazjonalną nieobecnością wygenerowaną endogennie lub zastąpiły jąstany przejściowe, zwiększone współczynniki wykrywalności (lub trafień). Co jeszcze bardziej uderzające, optogenetycznie generowany cholinergicznystany przejściowepodczas prób niewskazanych (lub ślepych), podczas których są endogennestany przejściowenie są przestrzegane, drastycznie wzrósł odsetek fałszywych alarmów, czyli fałszywych twierdzeń o obecności sygnału w próbach niesygnałowych, z ϳ20% do prawie 50% (Gritton i in., 2016 ).Następnie wykazaliśmy, że siła behawioralna stanów przejściowych cholinergicznych wynika z generowania oscylacji o wysokiej częstotliwości w korze mózgowej, które utrzymują się poza okresem sygnalizacji i wymagają muskarynowego receptora acetylocholiny M1( mAChR ) stymulacja ( Howe i in., 2017 ). Zatem szybko, fazowo iprecyzyjnie zsynchronizowana presynaptyczna sygnalizacja cholinergiczna może powodować stosunkowo długotrwałe efekty postsynaptyczne( Hangya i in., 2015 ; Martinez-Rubio i in., 2018 ; Urban-Ciecko i in., 2018 ) (patrz także Studium przypadku 2 poniżej).

Jak szczegółowo omówiono wcześniej ( Sarter i Kim, 2015 ; Sarter i in., 2016b ), czasy narastania cholinergicznegostany przejściowe, zazwyczaj ponad 0,2–0,5 s po bodźcu lub zdarzeniu wywołującym przejściowe skutki, są ściśle skorelowane z zachowaniem. Natomiast stosunkowo opóźniony o kilka sekund moment szczytowych amplitud prądów cholinowych odzwierciedla konkurencyjne procesy komórkowe (produkcja i hydroliza ACh w porównaniu z klirensem choliny), a zatem jest mało prawdopodobne, aby wskazywało na szczytowe uwalnianie ACh. Biorąc pod uwagę ograniczenia związane z pomiarami, prawdopodobnie nie można twierdzić, że dowody uzyskane metodami elektrochemicznymi ujawniają „prawdziwą” czasową rozdzielczość sygnalizacji synaptycznej. Istotna jest jednak obecność substancji cholinergicznych drugiej zasadystany przejściowe, związane z konkretnymi zachowaniami i próbami zadaniowymi, w przeciwieństwie do nichdo minutowych zmian związanych ze stosunkowo trwałymi stanami „pobudzenia”, wskazuje, że cholinergiczna przejściowa sygnalizacja, przynajmniej w korze mózgowej, jest wystarczająca do wspierania operacji poznawczych.

mózgu.Istnieją przekonujące dowody sugerujące, że równowaga między integracją a segregacją jest już częściowo przesiąknięta strukturą szkieletu połączeń istoty białej kory mózgowej( Park i Friston, 2013 ; Sporns, 2013 ). W

Złożoność interakcji między noradrenergicznymi iukład cholinergicznyw modulowaniu przesunięć topologicznych sieci nadal nie jest w pełni poznany na poziomie szczegółowym (tj. mikroukładu). Na przykład istnieje wiele dowodów na niejednorodną ekspresję receptorów cholinergicznych w różnych populacjach interneuronów hamujących ( Que i in., 2019 ), co sugeruje, że w mikroobwodach kory mózgowej mogą działać bardziej subtelne mechanizmy.wiele z tych szczegółów nie zostało włączonych do standardowych modeli obliczeniowych dynamiki mózgu na poziomie systemów( John i in., 2022 ; Shine i in., 2019).Elastyczność tego podejścia oferuje wiele ekscytujących możliwości postępu na tym froncie. Na przykład w niedawnym badaniu uwzględniono „wzmocnienie hamowania”termin do istniejącego modelu obliczeniowego w celu naśladowania działania układu cholinergicznego – umożliwiło to kontrolę zarówno interneuronów hamujących, jak i rozhamowujących, które z kolei kontrolowały wzbudzenie ze sprzężeniem zwrotnym w sposób zapewniający ściślejszą kontrolę nad równowagą między segregacją a integracją( Coronel-Oliveros i in., 2020 ). Jest również wysoce prawdopodobne, że przekaźniki neuromodulacyjne inne niż cholinergiczne isystemy noradrenergiczne są odpowiedzialne za zróżnicowane zmiany w dynamicznych rekonfiguracjach sieci. Na przykład liczne badania wykazały, że agoniści receptora 5HT2A (zwykle klasyfikowani jako „psychedeliki”)

natomiastukład cholinergicznypośredniczy w sieci segregowanejtopologiapoprzez zlokalizowane selektywne projekcje do kory ( Zaborszky i in., 2015 ) poprzez selektywne zwiększanie pobudliwości docelowych regionów w sieciach rozproszonych w inny sposób (Połysk, 2019 ; Thiele i Bellgrove, 2018 ).Uważa się, że mechanizm ten pomaga udoskonalić stabilność stanów mózgu, co w kontekście funkcji poznawczych może pomóc w wyjaśnieniudlaczego układ cholinergiczny wiąże się ze zwiększoną precyzją uwagi( Hasselmo i Sarter, 2011 ; Schmitz i Duncan, 2018 ).

Dla kontrastu zaobserwowaliśmy znaczącą odwrotną korelację aktywności fazowej po nbM (po 11TR, > 8s) pomiędzy siłą łączności między LC i nbM a krajobrazem energetycznym (EnbM) ( ryc. 4 C), co wskazuje, że po Wybłyski fazowe nbM , posiadające silne połączenia między LC i nbM , umożliwiają łatwiejsze przejście (tzn. do przejścia do wcześniej rzadkiego stanu mózgu potrzebna jest mniejsza energia). Największe korelacje widać pomiędzy ELC na początku początkowego spadku dużych MSD na początku TR i spadkiem dużych MSD przy dużych TR dla krajobrazu EnbM. Zatem siła łączności strukturalnej między LC i nbM jest powiązana z największą zmianą energii dla danego MSD sygnału BOLD po aktywności fazowej LC lub nbM – tj. topografia krajobrazu atraktorów koreluje z siłą łączności strukturalnej .

Co ciekawe, pomimo podobnych mechanizmów działania, noradrenergiczne iukłady cholinergicznesą powiązane z odrębnymi sygnaturami poznawczymi:układ cholinergicznypowiązano z selekcją uwagi, wzmocnionym wykrywaniem sygnałów, kodowaniem pamięci i specyficznością poznawczą ( Hasselmo i Sarter, 2011 ; Noudoost i Moore, 2011 ), podczas gdy układ noradrenergiczny bierze udział w koordynowaniu pobudzenia ( Samuels i Szabadi, 2008 ), optymalizując równowagę pomiędzy wykonanie zadania ( Aston-Jones i Cohen, 2005 ) wykrywanie istotności (Sara i Bouret, 2012 ) oraz zachowania eksploracyjne (Sara i Bouret, 2012 ).

Zaobserwowaliśmy zwiększoną integrację po szczytach LC w stosunku do aktywności nbM w kilku obszarach kory, w tym w korze czołowo-ciemieniowej i korze wzrokowej ( ryc. 3 D). Aby dokładniej zbadać ten wynik, zbadaliśmy korelację między całkowitą ważoną łącznością linii strumienia a indywidualnymi korelacjami krzyżowymi między impulsami fazowymi LC ( ryc. 3 ; środek) lub nbM ( ryc. 3 ; po prawej) a sieciątopologia. Co ciekawe, zaobserwowaliśmy znaczące ujemne korelacje między pikami post- nbM a silnie segregowanym stanem sieci ( ryc. 3 C) w rozproszonych regionach kory ( ryc. 3 F).

W ten sposób udało nam się ustalić, czy podstawowa siła wBiała materiausprawnienia między LC i nbM odnoszą się do zmieniających się w czasie rekonfiguracji na poziomie siecitopologiapo wybuchach aktywności neuromodulacyjnej. WagaBiała materiapołączenia między LC i nbM były dodatnio skorelowane ze stopniem integracji na poziomie sieci po relacji LC do impulsów fazowych nbM ( ryc. 3 ; po lewej).Wyniki te sugerują, że silna łączność między LC anbM umożliwia sieci przejście w kierunku podwyższonego poziomu integracji po szczytach LC w stosunku do aktywności nbM

Co ciekawe, neurony cholinergiczne w podstawnej części przodomózgowia otrzymują rozległe, pobudzające (tj. za pośrednictwem Gq) projekcje synaptyczne z LC , ale nie wysyłają projekcji z powrotem ( Hajszán i Zaborszky, 2002 ; Smiley i in., 1999 ; Zaborszky i in., 1993 ). , co sugeruje zależną relację topologiczną, której implikacje funkcjonalne pozostają słabo poznane.

Oprócz zmiany siecitopologia, noradrenergiczny iukłady cholinergicznemoże również wpływać na stan mózgudynamikaz upływem czasu, w sposób dobrze ujęty w koncepcji krajobrazu atraktorów teorii systemów dynamicznych ( John i in., 2022 ). W skrócie, podejście to tworzy niskowymiarową topologiczną reprezentację zmian w sieciach neuronowych na poziomie systemówdynamikagdzie prawdopodobieństwo wystąpienia stanu mózgu (natychmiastowa aktywność neuronowa) można powiązać ze statystyczną „energią” wymaganą do osiągnięcia tego stanu – na przykład powszechny (rzadki) stan mózgu byłby powiązany z niską (wysoką) energią . Podobnie jak kontur wije się po lądzie, indywidualne trajektorie w przestrzeni stanów reprezentują unikalne, indywidualne stany poznawcze.Korzystając z tych ram,odkryliśmy, że w następstwie rozbłysków fazowych LC krajobraz atraktorów uległ spłaszczeniu(w odniesieniu do odpoczynkudynamika) –mózg wszedł w stan, który obniżył wcześniej przejścia wysokoenergetyczne( Ryc. 1 C) (Munn i in., 2021 ). Natomiast rozbłyski fazowe nbM pogłębiły lokalne studnie krajobrazu atraktorów ( ryc. 1 F), co sugeruje, że mózg był zamknięty w określonym stanie (ryc. 1 F).Munn i in., 2021 ). Pomimo tych powiązań, jak dotąd niewiele badań wykazało związek między tymi efektami a różnicami indywidualnymiBiała materiasiła połączeń między ośrodkami noradrenergicznymi i cholinergicznymi oraz ich rola w zarządzaniu dynamicznym mózgiemtopologia.

Noradrenergiczne iukłady cholinergicznemają także różne wzorce projekcji w mózgu. Podczas gdy noradrenergiczna LC wysyła rozległe projekcje wokół całej kory (Kim i in., 2016 ; Samuels i Szabadi, 2008 ) ( ryc. 1 A), cholinergiczny nbM projektuje w znacznie bardziej ukierunkowany sposób do różnych miejsc wokół kory mózgowej (Kim i in., 2016 ;Zaborszky i in., 2015 ) ( ryc. 1 D).W oparciu o te cechyniedawno zaproponowaliśmy, że rekrutacja układu noradrenergicznego przesunie sieci mózgu w stan zwiększonej integracji sieci( Shine, Aburn i in., 2018 ; Shine, van den Brink i in., 2018),podczas gdy układ cholinergiczny jest powiązany ze względną segregacją topologii sieci(Zaborszky i in., 2015 ). W poprzedniej pracy zaobserwowaliśmy dowody na te efekty sieciowe w stanie spoczynku 7TfMRIdane ( Munn i in., 2021 ).

Chociaż w mózgu istnieje wiele różnych układów neuromodulacyjnych, noradrenergiczny iukłady cholinergicznesą głównymi kandydatami do wywierania wpływu na neurony na szeroką skalędynamikai przesunięcie siecitopologia(Shine, 2019 ) ( ryc. 1 B, E). Główne wystające korowo węzły tych układów – noradrenergicznemiejsce sinawe( LC ) ( Carter i in., 2010 ) i cholinergicznejądro podstawne Meynerta( nbM ) ( Lee i Dan, 2012 ) – są zdolne do zmiany aktywności oscylacyjnej w mózgu: zazwyczaj poprzez zmniejszenie synchronicznej aktywności mózgu o niskiej częstotliwości, przy jednoczesnym zwiększeniu aktywności mózgu o wysokiej częstotliwości ( Castro-Alamancos i Gulati, 2014 ; Lin i in. in., 2015 ; Mena-Segovia i in., 2008 ).

Niedawne badania sugerują, że złożone zdolności poznawcze wynikają ze zdolności mózgu do adaptacyjnej rekonfiguracji struktury sieciowej w odpowiedzi na zmieniające się bodźce i konteksty zadań( Cohen i D'Esposito, 2016 ; Shine i in., 2016 ).Analiza teoretyczna grafów umożliwiła pomiar dynamicznej złożoności mózgu poprzez cechy aktywności sieciowej na poziomie systemowym w ramach solidnych ram matematycznych( Rubinow i Sporns, 2010 ).Te zmiany w topologii sieci przebiegają wzdłuż osi określonej przez dwie skrajności:segregowane państwa, w których regiony są silnie połączone z innymi regionami w ramach zwartych „społeczności” i słabo powiązane poza tymi społecznościami, orazpaństwa zintegrowane, które odnoszą się do silnych powiązań funkcjonalnych pomiędzy regionami różnych społeczności( Sporny, 2013 ). Obecnie istnieje wiele dowodów z szeregu badań wykazujących rekonfigurację sieci mózgowej jako funkcję wydajności poznawczej ( Basett i in., 2011 , 2015 ; Braun i in., 2015 ; Fransson i in., 2018 ; Hearne i in., 2017 ; Ito i in. in., 2020 ; Mohr i in., 2016 ; Patil i in., 2021 ; Shine i Poldrack, 2018). Stąd elastyczność mózgu w zakresie przełączania się między segregacją izintegrowane państwa są z natury ważne dla zrozumieniafunkcja mózgu, Aleleżący u podstaw mechanizm neuronowy, który powoduje elastyczność stanów mózgu, jest słabo poznany.

Aby przetestować tę hipotezę,oszacowaliśmy siłę połączeń strukturalnych między kluczowymi węzłami systemów pobudzenia noradrenergicznego i cholinergicznego(tmiejsce sinawe[ LC ] ijądro podstawne Meynerta[ nbM ], odpowiednio). Następnie zapytaliśmy, czy wytrzymałość strukturalnego LC iWzajemna łączność nbM była związana z indywidualnymi różnicami w powstających, dynamicznych sygnaturachintegracji funkcjonalnej mierzonej na podstawie danych fMRI stanu spoczynku, takich jak topografia sieci i atraktorów. Zaobserwowaliśmy znaczącą pozytywną zależność między siłą połączeń istoty białej między LC i nbM a stopniem integracji na poziomie sieci po szczytach sygnału BOLD w LC w stosunku do aktywności nbM . Ponadto osoby z gęstszymi liniami istoty białej łączącymi ośrodki neuromodulacyjne również wykazały zwiększoną zdolność do przechodzenia do nowych stanów mózgu. Wyniki te sugerująże osoby z silniejszymi połączeniami strukturalnymi pomiędzy noradrenergią iukłady cholinergicznemają większą zdolność do pośredniczenia w elastycznej siecidynamikawymagane do wspierania złożonych, adaptacyjnych zachowań. Ponadto,nasze wyniki podkreślają podstawowe cechy statyczne ośrodków neuromodulacyjnych, które mogą nakładać pewne ograniczenia na dynamiczne cechy mózgu

Aby przetestować tę hipotezę,oszacowaliśmy siłę połączeń strukturalnych między kluczowymi węzłami systemów pobudzenia noradrenergicznego i cholinergicznego(tmiejsce sinawe[ LC ] ijądro podstawne Meynerta[ nbM ], odpowiednio). Następnie zapytaliśmy, czy wytrzymałość strukturalnego LC iWzajemna łączność nbM była związana z indywidualnymi różnicami w powstających, dynamicznych sygnaturachintegracji funkcjonalnej mierzonej na podstawie danych fMRI stanu spoczynku, takich jak topografia sieci i atraktorów. Zaobserwowaliśmy znaczącą pozytywną zależność między siłą połączeń istoty białej między LC i nbM a stopniem integracji na poziomie sieci po szczytach sygnału BOLD w LC w stosunku do aktywności nbM . Ponadto osoby z gęstszymi liniami istoty białej łączącymi ośrodki neuromodulacyjne również wykazały zwiększoną zdolność do przechodzenia do nowych stanów mózgu. Wyniki te sugerująże osoby z silniejszymi połączeniami strukturalnymi pomiędzy noradrenergią iukłady cholinergicznemają większą zdolność do pośredniczenia w elastycznej siecidynamikawymagane do wspierania złożonych, adaptacyjnych zachowań. Ponadto,nasze wyniki podkreślają podstawowe cechy statyczne ośrodków neuromodulacyjnych, które mogą nakładać pewne ograniczenia na dynamiczne cechy mózgu.

Cholinergiczne stany przejściowe były związane z wykrywaniem sygnałów, a nie z dostarczaniem lub pobieraniem nagrody [12,13]. Te stany nieustalone występują tylko wtedy, gdy występują duże opóźnienia czasowe między wskazówkami lub gdy wskazówka jest poprzedzona rzeczywistą lub postrzeganą próbą bez sygnału. Odkrycia te sugerują, że cholinergiczne stany przejściowe pośredniczą w wykrywaniu sygnałów, gdy takie wykrywanie wiąże się z przesunięciem zadania i aktywacją zestawu odpowiedzi związanych z cue; tj. przejście od monitorowania do zachowania kierowanego przez wskazówki ("shift-hits")

Zapisy potencjałów polowych za pomocą elektrod używanych do rejestracji stanów nieustalonych sugerują, że mechanizm leżący u podstaw tej cholinergicznej indukowanej przejściowymi aktywacji odpowiedniego zestawu zadań obejmuje wywołane sygnałem oscylacje o wysokiej częstotliwości w korze przedczołowej i stymulację postsynaptycznych receptorów muskarynowych M1 [17]

Dowody na udział CHRNA4 w ADHD są silne, ponieważ wiele badań wykazało związek ADHD z genem (Todd i in., 2003; Lee i in., 2008; Wallis i in., 2009; Faraone i Mick, 2010; Mastronardi i in., 2016).Dysfunkcja układu cholinergicznego może leżeć u podstaw dysfunkcji SaN w ASD i ADHD.Dysfunkcja w wykrywaniu istotności może wyjaśniać niezliczone objawy tych zaburzeń, a normalizacja tego systemu może być realnym celem interwencji farmakologicznych

Podawanie produktu Biperiden wiązało się ze specyficznym upośledzeniem uczenia się sekwencji motorycznych w grupie zdrowych uczestnikówZnormalizowane wyniki uczenia się były niższe po otrzymaniu biperydenu niż po placeboW przypadku RT zaobserwowano dwukierunkową interakcję między tym, czy podawano biperyden, czy placebo, a tym, czy sekwencja była wyuczona, czy losowaBrak wpływu biperydenu na wydajność podczas sekwencji losowych sugeruje specyficzną modulację uczenia się sekwencji, a nie ogólnego wykonywania motorycznego i jest zgodny z wcześniejszymi badaniami wykrywającymi brak wpływu biperynu na ogólną sprawność motoryczną (Borghans i in., 2020; Guthrie i in., 2000), podczas gdyZaobserwowano interakcję między stanem a typem sekwencji w wpływie modulacji cholinergicznej na moc oscylacyjną. Rozważamy tę interakcję w kontekście znanych oscylacyjnych korelatów uczenia sekwencji i modulacji cholinergicznejRóżnice mocy oscylacyjnej między uczeniem się sekwencji motorycznej a reakcjami na sekwencję losową są zgodne z wcześniejszymi badaniamiRytm alfa jest zaangażowany w bramkowanie czuciowe (Klimesch i in., 2006), a niższa moc alfa podczas mapowania bodziec-odpowiedź dla reakcji wzrokowo-ruchowych na losową sekwencję wiąże się z większą uwagą wzrokowąOscylacje beta przyczyniają się do uczenia się sekwencji motorycznych poprzez integrację bodźców wzrokowych i somatosensorycznych (Hardwick i in., 2013; Hazeltine i inni, 1997; Voegtle i in., 2023)Hamowanie ACh przez biperyden skutkowało zwiększeniem mocy theta, alfa i beta w porównaniu z placebo

Stwierdzono, że poziom ekspresji α7 nAChR jest niezwykle wysoki w ludzkim siatkowatym jądrze wzgórza (RTN), z [125I]-α-bungarotoksyną ([125I]-αBTX) wykrytym w całym jądrze.W RTN szczura wykryto bardzo niskie poziomy mRNA α7 nAChR i wiązania [125I]-αBTX.RTN zawiera dużą populację neuronów GABA-ergicznych i wiadomo, że odgrywa ważną rolę w bramkowaniu uwagi i czuciowym (Mitrofanis i Guillery 1993).

Dane są sugestywne: podwyższony poziom BDNF w podstawie przodomózgowia osób z autyzmem może odzwierciedlać jego kompensacyjną rolę w utrzymaniu jąder cholinergicznych i ich projekcji; a zmiany w specyficznym wiązaniu muskarynowych receptorów M1 i 3H-epibatydyny oraz poziomy ekspresji podjednostek α4 i β2 nAChR u osób z autyzmem mogą być zgodne z zakłóceniem transmisji cholinergicznej, ale na te zmiany mogą wpływać współistniejące ID i napady padaczkowe (Perry i in. 2001).

Populacja komórek ziarnistych nie-GABA-dodatnich została aktywowana w zakręcie zębatym przez myszy intruzów; Ekspresja CaMKII kolokalizowana z immunofluorescencyjnym barwieniem Arc w komórkach ziarnistych aktywowanych przez myszy intruzówZarówno nikotyna, jak i GTS-21, agonista selektywny α7 nAChR, tłumiły agresję myszy rezydentnych α7 HET (Lewis i in. 2018).Obustronna stereotaktyczna infuzja hipokampa wektora wirusa 2 związanego z adenowirusem (AAV2) zawierającego/eksprymującego małe RNA spinki do włosów ukierunkowane na α7 nAChR zablokowała antyagresywne, "sereniczne" działanie nikotyny i GTS-21 u samców myszy Balb / c typu dzikiego, które są bardziej agresywne w tym paradygmacie niż samce myszy C57BL / 6; ten ostatni szczep myszy C57BL/6 posłużył jako tło genetyczne dla oryginalnej delecji Chrna (Lewis i in. 2018).Dane sugerują, że zakręt zębaty jest węzłem aktywowanym w obwodzie agresji, a α7 nAChR moduluje agresję w paradygmacie "rezydent-intruz", który może być terapeutycznie ukierunkowany w celu zmniejszenia agresji (Lewis i in. 2018).Dane te potwierdzają badania nad interwencjami agonistów α7 nAChRselektywnych w leczeniu wtórnych objawów agresji/napadów złości/drażliwości u dzieci z ASD

Mysi model ASD z PTZ wyraźnie pokazuje, że heteropentameryczny podtyp α4β2 nAChR może być zaangażowany w zwiększoną pobudliwość centralną, co znajduje odzwierciedlenie w obniżeniu progu klonicznej aktywności napadowej i upośledzonej towarzyskości.Agresja wykazywana przez samce myszy z heterozygotycznymi delecjami Chrna (tj. myszami α7 HET), a tym samym haploniewystarczającą ekspresją α7 nAChR została zwiększona, w porównaniu z ich rodzeństwem z miotu typu dzikiego, w paradygmacie behawioralnym "rezydent-intruz" (Lewis i in. 2018).W tym paradygmacie umieszczenie myszy intruza w klatce domowej myszy rezydenta wywołuje u myszy rezydenta powtarzające się napady agresji.Wysoka gęstość α7 nAChR ulegała ekspresji w hipokampie myszy typu dzikiego, aw szczególności warstwa komórek ziarnistych zakrętu zębatego została "aktywowana" u agresywnych myszy rezydentnych; Aktywację oceniano na podstawie ekspresji Arc, natychmiastowego wczesnego genu, w komórkach ziarnistych (Lewis i in. 2018).

Dane sugerują, że zmniejszona ekspresja α7 nAChR w hipokampie była odpowiedzialna za deficyt pamięci społecznej, zwiększoną pobudliwość neuronów piramidowych hipokampa i rozregulowanie nastroju wykazywane przez myszy Chat-Mecp2À/y, które zostały "uratowane" przez wstrzyknięcie wektora wirusowego zawierającego transkrypt Mecp do BF lub wstrzyknięcie PNU-282987, selektywnego agonisty α7 nAChR, lub samą nikotynę do regionu CA1 hipokampa (Zhang i in. 2016).

Sugeruje się, że aktywacja podtypu α7 nAChR powoduje obniżenie syntezy cytokin prozapalnych i zapobieganie uszkodzeniom tkanek (Tracey 2002; De Rosa i in. 2009) reprezentujący "cholinergiczny szlak przeciwzapalny" do modulacji układu odpornościowego.

Uważa się, że neurony te reprezentują uwagę wzrokową podczas zadań przestrzennej pamięci roboczej, wymaganych przez czas trwania każdej próby.Krytyczna rola działań ACh w Nicα4β2Rs w celu zwrócenia uwagi jest poparta badaniami na gryzoniach, w których deficyty uwagi u myszy α4β2 KO zostały przywrócone przez lentiwirusową ekspresję α4β2 wyłącznie w PFC (Guillem i in. 2011).Wzajemne oddziaływanie procesów uwagi i pamięci roboczej jest ściśle splecione w tych obwodach, np. chroniąc zawartość pamięci roboczej przed rozproszeniem.Podstawa obwodu dla działań Nicα4β2R jest nieznana, ale może dostarczyć wskazówek dotyczących mechanizmu, za pomocą którego dlPFC może tłumić nieistotne informacje z zawartości pamięci roboczej

W PFC eksperymenty badające rolę tych receptorów w pamięci roboczej wykazały kluczową rolę w aktywności związanej z uwagą i odporności na dystraktory (Sun i in. 2017).Jonoforetyczna aktywacja tych receptorów w dlPFC z selektywnym agonistą nie zwiększyła znacząco odpalania związanego z opóźnieniem, ale może zapobiec znacznemu zmniejszeniu aktywności opóźniającej obserwowanej podczas prezentacji rozpraszających bodźców w okresie opóźnienia.Blokada tych receptorów nie wpływa znacząco na aktywność komórek opóźniających, ale znacząco zmniejsza aktywność neuronów wykazujących podwyższoną trwałą aktywność przez cały czas trwania każdej próby, określanej jako komórki "fiksacyjne" (Sun i in. 2017).

Cholinergiczna regulacja stanu pobudzeniaCoraz więcej dowodów wskazuje na kluczową rolę projekcji ACh w świadomym czuwaniu, gdzie badania na kotach wykazały wysoką szybkość wypalania w jądrach pnia mózgu ACh podczas świadomego czuwania i snu paradoksalnego lub REM, ale bardzo niską szybkość wypalania podczas snu głębokiego/wolnofalowego (Kayama i in. 1992; Steriade i in. 1990).Badania na szczurach wykazały ważną rolę ACh w rytmie dobowym i początku snu, gdzie wstrzyknięcie nikotynowego antagonisty α-bungarotoksyny do jądra nadchiazmatycznego blokowało efekty ekspozycji na światło w szyszynce, co szybko odwraca wysoki poziom N-acetylotransferazy serotoninowej (Zatz i Brownstein 1981).Badania te są poparte badaniami na pacjentach z padaczką skroniową, u których obrazowanie i elektroencefalografia wewnątrzczaszkowa wykazały kluczową rolę cholinergicznego jądra nakrywkowego szypułkowatej śródmózgowia w utracie przytomności podczas napadu padaczkowego (Andrews i wsp. 2019; Englot i in. 2010).

Jądra cholinergiczne i projekcjeACh jest syntetyzowany i uwalniany w ośmiu pierwotnych jądrach w mózgu naczelnych.Cztery z tych jąder znajdują się w pniu mózgu i śródmózgowiu i rzutują na wzgórze, jądra śródmózgowia wytwarzające dopaminę, międzyszypułkowe jądra pnia mózgu i górne colliculi.Dwa z tych jąder cholinergicznych pnia mózgu i śródmózgowia, jądro szypułkowe (PPT) i jądro nakrywki bocznej (LDT), odgrywają kluczową rolę w obwodach pobudzenia i snu, z gęstymi projekcjami do siatkowatej formacji pnia mózgu i jąder przekaźnikowych wzgórza (Steriade i in. 1990; Steriade i wsp. 1988; Yeomans 2012).Pozostałe cztery jądra cholinergiczne obejmują podstawę przodomózgowia (BF) i rzutują na opuszkę węchową, hipokamp, ciało migdałowate i korę.Cztery odrębne jądra składające się na BF rozróżnia się na podstawie wzorów projekcyjnych.Jądro podstawne Meynerta (CH4) zawiera >90% neuronów cholinergicznych i unerwia cały płaszcz korowy i ciało migdałowate.

Nowe dowody z badań neurofarmakologicznych i behawioralnych wskazują, że leki, które wzmacniają przejściowe stany cholinergiczne poprzez toniczną neuromodulację synaps cholinergicznych (np. agoniści α4β2 nAChR) mogą poprawić kontrolę uwagi.Selektywni dla M1 agoniści mAChR mogą wywierać korzystny wpływ na wykrywanie sygnałów poprzez zwiększenie wydajności fazowego ACh do synchronizacji aktywności sieci przedczołowych.Leki, które wpływają na mechanizmy molekularne w celu zwiększenia zdolności synaps cholinergicznych do podtrzymywania fazowej sygnalizacji cholinergicznej, mogą zwiększać wydajność uwagi.Badania nad hormonalną regulacją przekaźnictwa cholinergicznego dopiero zaczynają odpowiadać na konkretne pytania dotyczące różnic płci w układzie cholinergiczno-uwagi.Badania te przyniosą ogromne korzyści w rozwoju leków procholinergicznych do specyficznego dla płci leczenia objawów poznawczych zaburzeń psychicznych

Istotne dowody wskazują, że podawanie agonistów nikotyny i nAChR, tych, które aktywują α4β2 nAChR, wywiera korzystny wpływ na uwagę i związane z nią zdolności poznawcze (Allison i Shoaib 2013; Howe i in. 2010; Newhouse i in. 2004; Sarter i in. 2009a; Stolerman i in. 2000; Wilens i Decker 2007).Α4β2 nAChR zlokalizowane na wypustkach glutaminergicznych wzgórza w przyśrodkowym PFC są ważnym składnikiem obwodów uwagi, a stymulacja tych receptorów zwiększa aktywność glutaminergiczną (Lambe i in. 2003; LucasMeunier i in. 2009).Badania neurofarmakologiczne z wykorzystaniem amperometrii in vivo wykazały, że stymulacja α4β2 nAChR powoduje przejściowy wzrost uwalniania glutaminianu i ACh w przyśrodkowym PFC oraz że szczytowo-korowe zakończenia glutaminergiczne są niezbędne do generowania cholinergicznych stanów przejściowych (Parikh i in. 2008, 2010).Ogólnoustrojowe podanie pełnego agonisty α4β2 nAChR S38232 poprawiło wydajność uwagi po prezentacji dystraktora u szczurów (Howe i wsp. 2010).Kontrola uwagi wymaga neuromodulacji cholinergicznej i możliwe jest, że aktywacja α4β2 nAChR ułatwia fazową sygnalizację cholinergiczną poprzez toniczną modulację interakcji glutaminergiczno-cholinergicznych (Hasselmo i Sarter 2011).Doniesiono, że agoniści α7 nAChR zwiększają przedczołową transmisję glutaminergiczną, nie wytwarzają szybszych cholinergicznych stanów przejściowych, jak obserwowano po stymulacji α4β2 nAChR (Bortz i in. 2013; Parikh i in. 2010).Możliwe, że α7 nAChR rekrutują inne modulatory wstępujące, takie jak monoaminy, które wpływają na dynamikę sygnalizacji cholinergicznej BF w inny sposób, powodując bardziej złożony wpływ na uwagę.Konsekwentnie wykazano, że ogólnoustrojowe podawanie antagonisty mAChR, skopolaminy, powoduje upośledzenie uwagi, co wskazuje, że mAChR może być ważne dla cholinergicznego pośrednictwa uwagi (Callahan i wsp. 1993; Chudasama i in. 2004; Young i in. 2013).

Podsumowując, te interesujące odkrycia wskazują na ważną rolę funkcji CHT w regulacji presynaptycznej neuromodulacji cholinergicznej i w podtrzymywaniu fazowej sygnalizacji cholinergicznej w sytuacjach, które nakładają zwiększone wymagania na neurony cholinergiczne BF, takich jak odgórna kontrola uwagi.

Ponieważ synapsy cholinergiczne w dużym stopniu polegają na cholinie do produkcji ACh, zdolność do importu choliny do presynaptycznych przedziałów cholinergicznych za pośrednictwem CHT dyktuje szybkość syntezy i uwalniania ACh (Ferguson i Blakely 2004; Sarter i Parikh 2005).

Proponuje się, aby toniczna aktywność cholinergiczna odzwierciedlała odgórnie neuromodulacyjną rolę neuronów cholinergicznych BF w regulowaniu obwodów wykrywania kory mózgowej w celu utrzymania wydajności zadań w warunkach rozproszenia uwagi (Sarter i Lustig 2019).Dysocjacja między fazowymi i neuromodulacyjnymi składnikami sygnalizacji cholinergicznej wydaje się być wyraźna pod względem operacji poznawczych; Te dwa tryby mogą wchodzić w interakcje, aby wspierać ogólną wydajność uwagi.Pogląd ten jest wspierany przez poprzednie badanie amperometrii in vivo, które wykazało dodatnią korelację między wielkością wolniejszego wzrostu aktywności cholinergicznej związanej z sesją a amplitudami fazowych sygnałów cholinergicznych u zwierząt wykonujących zadanie odpowiedzi cued-appetitive (Parikh i in. 2007).Biorąc pod uwagę ograniczenia nałożone przez AChE na sygnalizację cholinergiczną, dyskutowany jest pogląd, że neuromodulująca/toniczna aktywność cholinergiczna jest napędzana przez "transmisję objętościową" (Sarter i in. 2009b).Nie wiadomo jeszcze, czy neuromodulacja cholinergiczna jest konsekwencją długotrwałej aktywności neuronów cholinergicznych BF, lokalnej regulacji presynaptycznej w mikroukładach korowych, czy też innej populacji neuronów cholinergicznych BF, które wytwarzają wyładowania toniczne (Sarter i Kim 2015; Sarter i in. 2014; Unal i in. 2012)

W innym badaniu, w którym połączono optogenetykę z elektrochemią, przetestowano hipotezę, że cholinergiczne stany przejściowe mają zdolność do wywoływania wykrywania sygnałów nawet przy braku sygnałów (Gritton i in. 2016).Fotostymulacja neuronów cholinergicznych BF z ekspresją rodopsyny kanałowej i przedczołowych zakończeń cholinergicznych wygenerowała optogenetycznie wywołane cholinergiczne stany przejściowe i zwiększone wskaźniki trafień u myszy wykonujących SAT.Tłumienie fazowej aktywności cholinergicznej przez fotostymulujące neurony cholinergiczne BF z ekspresją halorodopsyny skutkowało zmniejszeniem trafień bez wpływu na prawidłowe odrzucenia.Odkrycia te wskazują, że fazowa sygnalizacja cholinergiczna w PFC jest związana wyłącznie z wykrywaniem sygnałów, ale jest przyczynowym mediatorem uderzeń przesunięcia.Pogląd ten jest zgodny z badaniami nad zmianami chorobowymi, które pokazują, że szkodliwe skutki korowej deaferentacji cholinergicznej były powiązane ze skutecznością wykrywania

Początek przejściowego cholinergicznego był silnie skorelowany z początkiem zmiany zachowania.Przedczołowe stany przejściowe cholinergiczne były związane z wykrytymi wskazówkami i nie występowały z innymi zdarzeniami zadaniowymi, takimi jak dostarczanie nagrody i pobieranie nagrody.W badaniach z pominięciem wskazówek, w których zwierzę zorientowało się na wskazówkę, ale nie zainicjowało żadnej reakcji, nie obserwowano sygnałów cholinergicznych.

Chociaż prowadzone są znaczne prace farmakologiczne i elektrofizjologiczne z wykorzystaniem egzogennych agonistów, kluczowe pytanie brzmi, jakie receptory, na których komórki są rekrutowane przez endogenną acetylocholinęAby odpowiedzieć na to pytanie, autorzy zwrócili się do badań wykorzystujących optogenetykę do stymulacji cholinergicznych zakończeń aksonów w korze czuciowej i przedczołowej.W tej części przeanalizowano funkcjonalną aktywację receptorów cholinergicznych w typach neuronalnych w warstwach korowych w korze przedczołowej i czuciowej, ze szczególnym uwzględnieniem badań z wykorzystaniem narzędzi optogenetycznych do uwalniania endogennej acetylocholiny i pomiaru odpowiedzi postsynaptycznych.Powierzchowne warstwy kory wydają się być pobudzane przez endogenną acetylocholinę przez nikotynowe i pobudzające receptory muskarynowe, te ostatnie nie zostały tak szeroko zbadane (Hedrick i Waters 2015; Kimura i in. 2014).W warstwie 2/3 występują różnice w działaniu acetylocholiny między korą czuciową i przedczołową: bezpośrednie pobudzające działanie acetylocholiny nie jest powszechnie obserwowane w neuronach piramidowych L2/3 w korze przedczołowej, podczas gdy neurony te wykazują bezpośrednie EPSC za pośrednictwem receptora nikotynowego w pierwotnej korze wzrokowej i słuchowej (Poorthuis i in. 2013; Hedrick i Waters, 2015; Nelson i Mooney 2016; Verhoog i in. 2016).W warstwie 4 kory somatosensorycznej neurony pobudzające, w tym piramidowe i kolczaste komórki gwiaździste, wykazują hamowanie muskarynowe M2 / M4 zarówno egzogennie, jak i endogennie uwalnianej acetylocholiny (Eggermann i Feldmeyer 2009; Dasgupta i in. 2018).W neuronach piramidowych warstwy 5 zarówno kory czuciowej, jak i przedczołowej, acetylocholina może powodować przejściowe hamowanie z powodu otwarcia kanałów SK przez uwalnianie wapnia z wewnętrznych zapasów za pośrednictwem IP3, a następnie pobudzenie, w którym pośredniczą receptory muskarynowe M1 / M3 (Gulledge i Stuart 2005; Gulledge i in. 2009; Dasari i in. 2017; Proulx i in. 2014b).Endogenne uwalnianie acetylocholiny aktywuje neurony warstwy 6 w szybkim tempie za pośrednictwem receptorów nikotynowych α4β2 (Hay i in. 2016; Verhoog i in. 2016; Sparks i wsp. 2017) z pobudzającymi receptorami muskarynowymi przyspieszającymi potencjały czynnościowe i wydłużającymi czas trwania pobudzenia (Sparks i wsp. 2017).Wydaje się, że silniejsza ekspresja podjednostki receptora nikotynowego α5 w warstwie przedczołowej 6 (ryc. 3) przyczynia się do szybkiej skali czasowej cholinergicznej aktywacji tych neuronów, uważanej za krytyczną dla uwagi.Ostatnie prace pokazują, że neurony z nokautem α5 wykazują wolniejszą aktywację cholinergiczną do optogenetycznego uwalniania acetylocholiny (Venkatesan i Lambe 2020)

Wnioski oparte na danych z mikrodializy były zgodne z konwencjonalną charakterystyką ACh jako wolno działającego neuromodulatora całej kory mózgowej, optymalizującego przetwarzanie danych wejściowych poprzez regulację stanów pobudzenia.

Wnioski i kierunki przyszłych badańSygnalizacja cholinergiczna w korze czuciowej i przedczołowej jest niezbędna dla procesów poznawczych.Pomimo pewnych różnic w unerwieniu cholinergicznym i celach receptorowych, istnieją duże podobieństwa w modulacji kory czuciowej i przedczołowej przez endogenną acetylocholinę.Acetylocholina poprawia percepcję zmysłową i uwagę, jest niezbędna dla wyuczonych skojarzeń i ułatwia wykrywanie sygnałów poprzez rekrutację kory czuciowej i przedczołowej.Zrozumienie przez autorów specyficznych dla warstwy i regionu odpowiedzi cholinergicznych oraz ich konsekwencji behawioralnych wynika z rozwoju technik, takich jak obrazowanie wapnia in vivo i optogenetyczne manipulacje endogenną acetylocholiną.

Optogenetyczna aktywacja neuronów cholinergicznych podstawy przodomózgowia u myszy desynchronizowała lokalne sygnały potencjału pola w korze wzrokowej, tłumiąc moc przy niższych częstotliwościach (1–5 Hz) i zwiększając moc przy wyższych częstotliwościach (60–100 Hz).Towarzyszyła temu zwiększona dyskryminacja wzrokowa, podczas gdy optogenetyczne hamowanie neuronów cholinergicznych tłumiło dyskryminację wzrokową (Pinto i in. 2013).

Odkrycie to może potwierdzać zaangażowanie nikotynowej podjednostki α5 ulegającej ekspresji w warstwie przedczołowej 6 w szybkiej odpowiedzi cholinergicznej prowadzącej do wykrywania sygnałów.

Rola acetylocholiny w kodowaniu i pobieraniuAcetylocholina jest uwalniana podczas ekspozycji na nowość, a wyższe poziomy acetylocholiny zwiększają szeroki wachlarz procesów zorientowanych na nowość, takich jak eksploracja i plastyczność synaptyczna, omówione w (Easton i in. 2012a; Hasselmo 2012; Lever i in. 2006; Poulter i in. 2018).Podanie skopolaminy do kory okołęchowej upośledza pamięć rozpoznawania obiektów, gdy jest podawana podczas kodowania, ale nie podczas pobierania (Warburton i in. 2003).To upośledzenie kodowania, ale nie pobierania, jest częstym wynikiem podawania skopolaminy w innych domenach, takich jak pamięć przestrzenna zależna od hipokampa (Deiana i in. 2011; Easton i in. 2012a) i znajduje się obok obserwacji roli acetylocholiny w interferencji (Winters i in. 2007).Kiedy bodźce zakłócające są prezentowane w obecności podania skopolaminy, następuje zaskakująca poprawa pamięci rozpoznawania obiektów (Winters i in. 2006).Efekt ten przypisuje się udziałowi acetylocholiny w kodowaniu wszystkich informacji o obiekcie.Jeśli skopolamina jest podawana w momencie prezentacji tych bodźców zakłócających, nie będą one dobrze zakodowane i będą miały mniejszy wpływ zakłócający na bodźce eksperymentalne, co oznacza, że te bodźce eksperymentalne zostaną lepiej zapamiętane.Takie modele wyjaśniają, że w każdym zadaniu, w którym może wystąpić proaktywna interferencja, acetylocholina jest ważna, aby pomóc w kodowaniu nowych informacji pomimo zakłóceń.

Ten wzorzec podkreśla znaczenie kontroli czasowej w korze przedczołowej i jest zgodny z wyższą ekspresją AChE w warstwie przedczołowej.

Taka synapsa ma zakończenie presynaptyczne zawierające enzymy acetylotransferazy choliny (ChAT) do syntezy acetylocholiny z choliny i pęcherzykowych transporterów acetylocholiny (VAChT), które transportują acetylocholinę do pęcherzyków w celu uwolnienia. Kiedy neuron cholinergiczny wyzwala potencjał czynnościowy, acetylocholina jest uwalniana i dyfunduje przez szczelinę synaptyczną, aby działać na postsynaptyczne receptory nikotynowe i / lub muskarynowe.Presynaptyczne autohamujące receptory M2/M4 ograniczają późniejsze uwalnianie acetylocholiny z korowych zakończeń cholinergicznych (Levey i wsp. 1991; Zhang i in. 2002; Venkatesan i Lambe 2020).Acetylocholina jest szybko rozkładana do choliny przez enzymy acetylocholinoesterazy (AChE) zlokalizowane zarówno na końcu presynaptycznym, jak i na neuronie postsynaptycznym.Ten produkt rozpadu jest transportowany z powrotem do terminala presynaptycznego przez transportery choliny.

Unerwienie cholinergiczne kory mózgowejAcetylocholina korowa jest syntetyzowana głównie przez neurony podstawy przodomózgowia w ich wypustkach aksonalnych w całej korze.Coraz więcej dowodów sugeruje, że neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia są zorganizowane w odrębne populacje, które rzutują na różne części kory.Poszczególne neurony cholinergiczne mają bardzo rozbieżne wzorce projekcji w korze mózgowej (Li i in. 2018) i wydają się przejawiać różne fenotypy elektrofizjologiczne (Unal i in. 2012; Ahmed i in. 2019; Laszlovszky i in. 2019).

Jeśli acetylocholina w hipokampie była ważna dla zmniejszenia wpływu potencjalnej interferencji w pamięci przestrzennej, autorzy mogą oczekiwać, że będzie ona miała większe znaczenie w zadaniu gdzie-co niż w zadaniu co-gdzie-co ze względu na niestabilność lokalizacji przestrzennych w próbach w zadaniu gdzie-co (Easton i in. 2012a) (ryc. 1).Odkrycia te potwierdzają ideę, że podczas gdy hipokamp jest niezbędny do zapamiętywania co-gdzie-co, acetylocholina w hipokampie jest wymagana tylko do identyfikacji nowości przestrzennej.

Potwierdzenie wcześniejszych ustaleń Niniejsza metaanaliza uzasadnia spójny wzorzec wielkoskalowych zaburzeń sieci mózgowych w ADHD, w którym FPN odgrywa kluczową rolę w regulacji funkcji innych sieci (ryc. 3). Nasze odkrycie niezrównoważonej łączności między FPN a regionami DMN i VAN (określanymi również jako "SN") wspiera dobrze znany model dysfunkcji potrójnej sieci patofizjologii związanej z wieloma zaburzeniami psychicznymi (Menon, 2011), w tym ADHD, i może leżeć u podstaw objawów nieuwagi, które charakteryzują ADHD