Summary in Bullet Points • The cognitive-energetic model suggests that ADHD is characterized by a deficit in energetic factors, leading to executive dysfunction and hyperactivity symptoms. • The model proposes that the effort pool, which includes arousal and activation factors, is essential for cognitive information processing. • The alerting system, associated with the noradrenergic system, is responsible for sustained attention and arousal regulation. • Arousal dysregulation is thought to contribute to cognitive and attentional deficits in ADHD. • Neurophysiological studies have found that ADHD individuals exhibit reduced sympathetic activation, suggesting a generalized hypoaroused state. • Autonomic function measures, such as heart rate, electrodermal activity, and pupil size, have been used to record arousal state and change in ADHD research. • The LC-norepinephrine system plays a crucial role in regulating arousal and attentional processes. • Atomoxetine, a drug used to treat ADHD, acts as an inhibitor of noradrenergic reuptake, stimulating the LC-norepinephrine system. Neurobiological Sub-Satiation of Conclusions The cognitive-energetic model and the attentional network perspective propose that attention is an organic system comprising various neural processes, including cortical top-down control and bottom-up influences. The alerting system, associated with the noradrenergic system, is essential for sustained attention and arousal regulation. The LC-norepinephrine system plays a crucial role in regulating arousal and attentional processes, and dysregulation of this system may contribute to cognitive and attentional deficits in ADHD. The neurobiological sub-satiation of conclusions suggests that ADHD is characterized by a deficit in energetic factors, leading to executive dysfunction and hyperactivity symptoms. The effort pool, which includes arousal and activation factors, is essential for cognitive information processing. Arousal dysregulation is thought to contribute to cognitive and attentional deficits in ADHD, and neurophysiological studies have found that ADHD individuals exhibit reduced sympathetic activation, suggesting a generalized hypoaroused state. The LC-norepinephrine system is a key player in regulating arousal and attentional processes, and dysregulation of this system may contribute to cognitive and attentional deficits in ADHD. The use of autonomic function measures, such as heart rate, electrodermal activity, and pupil size, can provide valuable insights into arousal state and change in ADHD research. Overall, the neurobiological sub-satiation of conclusions highlights the importance of considering the interplay between top-down and bottom-up regulatory processes in understanding ADHD.

1.3. Rozliczenia międzyokresoweW czasie ciąży zapotrzebowanie na cholinę wzrasta z powodu zwiększonego zapotrzebowania matki i szybkiego podziału komórek płodu. Dostępność choliny dla komórek będzie zależeć od przyjmowania pokarmu, jego wchłaniania i skuteczności systemów transportu komórkowego [46]. Ponieważ synteza de novo przez organizm ludzki może stać się niewystarczająca, cholina jest niezbędnym składnikiem diety [21]. Dotychczasowe obserwacje naukowe wykazały, że poziom choliny w osoczu lub surowicy jest około 6 do 7 razy wyższy u płodu i noworodka niż u dorosłych wykazujących zapotrzebowanie na ten składnik odżywczy [47,48]. Rozwój ośrodkowego układu nerwowego jest szczególnie wrażliwy na dostępność choliny, co potwierdza wpływ na zamykanie cewy nerwowej i funkcje poznawcze [11].Badania z wykorzystaniem stabilnych izotopów badające wpływ ciąży na partycjonowanie choliny wykazały zwiększone wykorzystanie choliny do produkcji fosfatydylocholiny zarówno poprzez szlaki cytydynodifosforan-cholina, jak i PEMT. Podkreśla to, że istnieje znaczne zapotrzebowanie na cholinę w późnym stadium (tj. w trzecim trymestrze) ciąży [28]. To preferencyjne przenoszenie PtdCho pochodzącego z PEMT w trzecim trymestrze ciąży można przypisać jego wzbogaceniu w kwas dokozaheksaenowy (22:6n3), niezbędny kwas tłuszczowy omega-3, który gromadzi się w mózgu noworodka w trzecim trymestrze ciąży [49].Z fizjologicznego punktu widzenia ostatni trymestr ciąży to moment, w którym dochodzi do ustanowienia połączeń między regionami mózgu w ramach sieci funkcjonalnych [32]. Badania nad dojrzewaniem mózgu płodu za pomocą spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego (1H-MRS) wykazały, że bezwzględne stężenia metaboliczne całkowitej choliny (glicerolu3-fosfocholiny i fosfocholiny) istotnie wzrosły między 18. a 40. tygodniem ciąży (p = 0,01) [50]. Ludzkie łożysko zawiera również około 50 razy więcej choliny niż krew matki (tj. odpowiednio 1000 i 20 mol/l). Cholinę otrzymuje głównie za pośrednictwem nasyconego systemu transportu niezależnego od nośnika, który jest zarówno specyficzny, jak i ma wysokie powinowactwo do choliny [11,51,52].U wcześniaków stężenie choliny w osoczu spada do 50% stężenia w osoczu pępowinowym, co wskazuje na niedożywienie i potencjalnie przyczynia się do upośledzenia funkcji poznawczych [53].Ludzkie noworodki rodzą się z poziomem we krwi trzykrotnie wyższym niż stężenie we krwi matki, a duże ilości choliny są obecne w mleku matki [11]. Cholina została zidentyfikowana jako jeden z kluczowych składników odżywczych wpływających na główne procesy mózgowe, w tym neurogenezę, różnicowanie neuronów, mielinizację i synaptogenezę, z których wszystkie przebiegają w szybkim tempie między 22 a 42 tygodniem po poczęciu [54]. W okresie niemowlęcym mielinizacja i synaptogeneza zachodzą szybko w ciągu pierwszych 2–3 lat życia [55], przy czym dojrzewanie (mielinizacja) tych połączeń umożliwia sprawne przekazywanie informacji [32].

1.2. Cholina, mózg i neuronyWe wczesnym okresie życia "rozwój mózgu opiera się na złożonych i przemieszanych mechanizmach w okresie ciąży i w miesiącach pourodzeniowych, z intensywnymi interakcjami między czynnikami genetycznymi, epigenetycznymi i środowiskowymi" [32]. Uważa się, że spośród tych mechanizmów cholina odgrywa kluczową rolę w integralności strukturalnej błon, neurotransmisji i metabolizmie grup metylowych [33].Cholina przechodzi przez barierę krew-mózg poprzez ułatwioną dyfuzję regulowaną przez gradient stężenia choliny i jest przechowywana w mózgu w postaci fosfolipidów związanych z błoną, które sąhydrolizowany przez acetylotransferazę choliny w celu uzyskania choliny do syntezy acetylocholiny [21,34]. Zaproponowano, że fosfolipidy mózgowe zwiększają się dwukrotnie w korze mózgowej (i trzykrotnie w istocie białej) między 10. tygodniem ciąży a 2. rokiem życia [35]. W tej wczesnej pracy stwierdziliśmy względny ciągły spadek fosfoglicerydów choliny z 50% całkowitych fosfolipidów w korze mózgowej płodu do 45% u niemowląt w terminie i 38% u dzieci w wieku 2 lat. Ponadto sfingomielina wykazywała stały wzrost, z 3% całkowitej fosfolipidów w korze mózgowej płodu do 5% u niemowląt w terminie i 10% u dzieci w wieku 2 lat [35].Niedobór choliny we wczesnym okresie rozwoju może prowadzić do upośledzenia funkcji poznawczych, ponieważ okres okołoporodowy jest krytycznym czasem dla cholinergicznej organizacji funkcji mózgu [36]. Wczesne dowody z modeli gryzoni odegrały kluczową rolę w rozszyfrowaniu mechanizmów i udziału choliny w kluczowych procesach wpływających na strukturę i funkcjonowanie mózgu [22,37,38,39,40,41]. Przegląd 34 badań na gryzoniach [42]stwierdzono, że suplementacja choliny w czasie ciąży i okresu okołoporodowego: (1) zwiększona wydajność poznawcza - szczególnie w przypadku trudniejszych zadań; (2) zwiększenie (suplementacja choliny) lub zmniejszenie (niedobór choliny) reakcji elektrofizjologicznej i wielkości neuronów u potomstwa; oraz (3) suplementacja zapewniała pewną ochronę przed niekorzystnym działaniem kilku czynników neurotoksycznych (w tym alkoholu) u potomstwa.Obecnie wiadomo, że cholina jest potrzebna nerwowym komórkom progenitorowym (komórkom starterowym) hipokampa płodu do syntezy błonowej i metylacji [8]. Te z kolei różnicują się, migrują, namnażają i ulegają apoptozie w określonych momentach rozwoju płodu [8]. Cholina modyfikuje metylację DNA mózgu i histonów, które zmieniają ekspresję genów i kodują białka, które odgrywają rolę w pamięci i uczeniu się [43]. Te podstawowe mechanizmy wyjaśniają, dlaczego w modelach gryzoni spożycie choliny przez matkę wpływa na neurogenezę w hipokampie płodu i prowadzi do trwających całe życie zmian w funkcji pamięci [8,44]. Takie odkrycia wskazują, że późniejsze zmiany w funkcji pamięci wydają się być spowodowane zmianami w centrum pamięci (hipokampie) mózgu płodu [45].

W analizowanych badaniach znaleźliśmy wskazania do rozregulowania autonomicznego, głównie w odniesieniu do modulacji współczulnej u dorosłych pacjentów z ADHD. Rozregulowanie było szczególnie widoczne w zadaniach wymagających regulacji uwagi i reakcji. Zagregowane odkrycia dotyczące dysfunkcji autonomicznej mogą zapewnić psychofizjologiczne ramy dla patogenezy ADHD. W przeciwieństwie do innych chorób psychicznych, w których badania psychofizjologiczne donosiły głównie o dysregulacji autonomicznej w postaci dysregulacji przywspółczulnej, patofizjologia związana z ADHD wydaje się dotyczyć głównie modulacji współczulnej. Przyszłe badania obejmujące autonomiczną modulację w ADHD mogą rozważyć zastosowanie standaryzowanych, wymagających fizycznie i psychicznie zadań. Dodatkowy zbiór czynników związanych z ADHD, takich jak status leku, podtyp, choroby współistniejące, nasilenie objawów, wiek, płeć i styl życia, może pomóc w wyjaśnieniu związku między ryzykownymi zachowaniami zdrowotnymi a autonomiczną modulacją układu sercowo-naczyniowego.

Pomimo wyników wskazujących na zmienioną modulację autonomiczną w ADHD, ogólne wyniki recenzowanych badań były niejednorodne. Kilka czynników w obecnie dostępnych badaniach pierwotnych mogło potencjalnie przyczynić się do niespójności wyników: Np. Oliver i in. (2012) zrekrutowali swoją próbę badawczą spośród studentów, dlatego uczestnicy badania prawdopodobnie wykazywali mniejsze nasilenie objawów niż pacjenci kliniczni poszukujący leczenia, co może częściowo tłumaczyć nieistotność niektórych wyników badań pierwotnych (Oliver i wsp., 2012). Ogólnie rzecz biorąc, różnice płci i odmienności podtypów są jeszcze niedostatecznie zbadanymi aspektami ADHS. W kilku publikacjach odnotowano różnicę płci w zakresie rozpowszechnienia podtypów, przy czym kobiety częściej wykazywały głównie objawy nieuwagi, a mężczyźni częściej wykazywali nadpobudliwość i impulsywność, a także objawy złożone (Stibbe i in., 2020). Biorąc pod uwagę, że objawy nieuwagi częściej utrzymują się od dzieciństwa do dorosłości, możemy zaobserwować inny wzorzec w badaniach obejmujących dzieciństwo i okres dojrzewania.Spośród włączonych badań tylko Hermens i in. (2004) oraz Fischer (2013) dalej badali podtypy (Fischer, 2013; Hermens i inni, 2004). Podczas gdy Fischer (2013) nie znalazł korelacji między podtypami ADHD a parametrami autonomicznej modulacji sercowo-naczyniowej, Hermens i in. (2004) stwierdzili, że kobiety z ADHD wykazywały znacznie zmniejszoną aktywność współczulną, gdy podtyp ADHD był stosowany jako zmienna towarzysząca (Fischer, 2013; Hermens i inni, 2004).Stan przyjmowania leków był niejednorodny w badanych populacjach i kontrolowany w kilku, ale nie we wszystkich badaniach (Tabela 1). Na przykład Schubiner i in. (2006) włączyli do swojego badania tylko leczonych pacjentów z ADHD, którzy przyjmowali stałe dawki leków pobudzających przez co najmniej dwa miesiące i zostali poinstruowani, aby przyjmować leki pobudzające w dniu badania (Schubiner i in., 2006). W badaniu O'Connell i in. (2009) dziewięciu pacjentów przyjmowało obecnie leki psychostymulujące, czterech przyjmowało leki pobudzające w przeszłości, ale przestało, a pięciu nie było wcześniej leczonych stymulantami, podczas gdy Spencer i in. (2017) rekrutowali wyłącznie pacjentów z ADHD bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego (O'Connell i in., 2008; Spencer i in., 2017). W żadnym z włączonych badań nie stosowano protokołu z włączaniem/wyłączaniem leków w celu sprawdzenia działania leków specyficznych dla ADHD, w związku z czym nie było dostępnych danych na temat wpływu leków psychotropowych na autonomiczną modulację sercowo-naczyniową u pacjentów z ADHD.Większość analizowanych badań pozwoliła na włączenie pacjentów z ADHD ze współistniejącymi chorobami psychicznymi. Najczęstsze choroby współistniejące w ADHD, a mianowicie zaburzenia związane z używaniem substancji, zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe i zaburzenia osobowości (Choi i in., 2022), są związane ze zmianami w modulacji autonomicznej (Baur, 2016; Geiss i in., 2021; Hirvikoski i in., 2011; Lackschewitz i in., 2008; Maier i in., 2014; O'Connell i in., 2009; Wilbertz i in., 2012, 2013, 2017), stąd współistniejące zaburzenia psychiczne mogły mieć dodatkowy wpływ na autonomiczną modulację układu sercowo-naczyniowego. W związku z tym nie jest pewne, czy część zaobserwowanych zmian pojawiła się raczej z powodu ADHD, czy też znaczna część obserwowanych zmian to współistniejące wpływy na autonomiczny układ nerwowy. Prawdopodobnie, ponieważ współwystępowanie ADHD jest wysokie, ekskluzywny protokół badania dopuszczający brak chorób współistniejących w próbie badawczej byłby oczywiście ograniczony pod względem możliwości uogólnienia na populację aADHD. W przyszłych pracach dotyczących autonomicznej modulacji sercowo-naczyniowej w ADHD badacze mogą rozważyć uwzględnienie chorób współistniejących jako zmiennych towarzyszących w swoich analizach, aby dokładniej odpowiedzieć na to pytanie.Różnorodność paradygmatów i podejść eksperymentalnych stosowanych w analizowanych badaniach, w tym zadań emocjonalnych, poznawczych i somatycznych, utrudnia bezpośrednie porównanie różnych badań. Wykorzystanie standaryzowanych zadań, takich jak test stresu społecznego w Trewirze lub bateria Ewinga, może pomóc w zwiększeniu porównywalności badań podstawowych (Ewing i Clarke, 1982; Kirschbaum i in., 1993). Parametry autonomiczne oceniane w badaniach pierwotnych były również niejednorodne, co można znaleźć w Tabeli 2.Liczba badań mieszczących się w zakresie naszego przeglądu była niewielka, a kilka z włączonych badań obejmowało stosunkowo niewielką liczbę uczestników, a w niektórych badaniach pomiary autonomicznego układu nerwowego nie były pierwszorzędowym punktem końcowym. Liczebność próby w badaniach pierwotnych wahała się od 12 do 73 osób badanych, co ma duży wpływ na indywidualną moc statystyczną.Ze względu na heterogeniczność w zakresie socjodemografii, statusu leków, ocenianych parametrów, współwystępowania w pierwotnych próbach badawczych, metaanaliza lub nawet dalsza analiza jakościowa dotycząca wpływów socjodemograficznych nie była możliwa.

Ostatnie prace sugerowały zwiększoną częstość występowania zespołu hipermobilności stawów u pacjentów z ADHD, z pięciokrotnie zwiększonymi szansami w porównaniu z pacjentami bez ADHD (Glans i in., 2021). Zespół hipermobilności stawów wiąże się z objawami dysfunkcji autonomicznej, zwłaszcza nietolerancją ortostatyczną (Csecs i in., 2022). Csecs i in. (2022) zgłosili znacznie większą częstość występowania nietolerancji ortostatycznej u dorosłych pacjentów, u których zdiagnozowano autyzm lub ADHD i stwierdzili, że hipermobilność była czynnikiem pośredniczącym w opisanym związku między dysfunkcją autonomiczną a wspomnianymi zaburzeniami (Csecs i in., 2022). Kora wyspowa przetwarza informacje fizjologiczne dotyczące aktualnego stanu organizmu, dlatego zmieniona funkcja wyspowa w ADHD i autyzmie może zakłócać integrację sygnałów interoceptywnych, co skutkuje częstszymi objawami nietolerancji ortostatycznej w tych populacjach pacjentów (Csecs i in., 2022). Sugeruje to, że wspólny mechanizm patofizjologiczny jest jeszcze niedostatecznie zbadany i może być interesującym tematem przyszłych badań i interwencji terapeutycznych.

W porównaniu z obecnie dostępnymi danymi z psychiatrii dziecięcej warto zauważyć kilka różnic między niemowlętami a dorosłymi: Zagregowane dane z metaanaliz Koeniga i in. (2017a) oraz Robe i in. (2019) sugerują, że modulacja przywspółczulna jest upośledzona podczas zadań, ale nie podczas stanu spoczynku u nieletnich pacjentów z ADHD (Koenig i in., 2017; Robe i in., 2019). U dorosłych z ADHD nie stwierdzono zmian przywspółczulnych związanych z zadaniem, ale modulacja przywspółczulna była zmniejszona w stanie spoczynku w jednym badaniu (Fischer, 2013; Lackschewitz i in., 2008; Oliver i in., 2012; Schubiner i in., 2006). Wyniki badań pierwotnych dotyczących modulacji współczulnej u nieletnich pacjentów z ADHD były porównywalne z ich dorosłymi odpowiednikami, ogólnie wskazując na zmienioną modulację współczulną, ale z szerszym rozkładem wyników: Beauchaine (2001) oraz Negrao i in. (2011) zgłaszali współczulne pobudzenie spoczynkowe u dzieci z ADHD (Beauchaine, 2001; Negrao i in., 2011). Tenenbaum i in. (2019) odnotowali zmniejszoną reaktywność współczulną u dzieci z ADHD w porównaniu z typowo rozwijającą się młodzieżą w dwóch warunkach zadaniowych, neutralnych i strachu (Tenenbaum i in., 2019). Conzelmann i in. (2014) doszli do tych samych wyników u dzieci z ADHD bez leków podczas odpoczynku i w odpowiedzi na bodźce, w przeciwieństwie do dzieci z ADHD leczonych stymulantami, które nigdy nie różniły się od dzieci z grupy kontrolnej (Conzelmann i in., 2014). Natomiast Musser i in. (2011) nie zgłosili żadnych zmian współczulnych u dzieci z ADHD podczas indukcji emocjonalnej i tłumienia emocji, podczas gdy Morris i in. (2020) stwierdzili podwyższoną reaktywność współczulną na zadania emocjonalne u dzieci z ADHD (Morris i in., 2020; Musser i in., 2011).

Jak wspomniano powyżej, wszystkie z wyjątkiem jednego z analizowanych badań wykazały zmniejszoną aktywację współczulną podczas wykonywania zadań. To jedno badanie przeprowadzone przez Wilbertza i in. (2013) było badaniem neuroobrazowym, które wykazało różnicę grupową między pacjentami z ADHD a grupą kontrolną w odpowiedzi na zmiany opóźnienia w prawym ciele migdałowatym: aktywność uczestników kontrolnych zmniejszyła się, podczas gdy aktywność ciała migdałowatego miała tendencję do wzrostu wraz z dłuższymi opóźnieniami u pacjentów z ADHD (Wilbertz i in., 2013). Ponadto pacjenci z ADHD wykazywali wyższy poziom tętna i przewodnictwa skóry niż grupa kontrolna, co było zgodne z tym, że pacjenci z ADHD zgłaszali więcej negatywnych emocji, takich jak nuda i niecierpliwość podczas eksperymentalnie wywołanych opóźnień, a także podczas sytuacji oczekiwania w życiu codziennym. Autorzy zwracają uwagę, że ogólnie zmniejszona tolerancja na frustrację u pacjentów z ADHD mogła powodować bardziej intensywną reakcję współczulną na bodźce prezentowane badanym osobom. W związku z tym wyniki Wilbertza i in. (2013) mogą kontrastować z innymi wynikami badań, ponieważ pacjenci z ADHD oceniają rosnące opóźnienie jako znacznie bardziej stresujące niż osoby niebędące pacjentami, co ponownie wywołuje bardziej intensywną odpowiedź autonomiczną w grupie z ADHD niż w grupie kontrolnej (Wilbertz i in., 2013)

Dane, które zebraliśmy w trakcie analizy, pozwoliły nam odpowiedzieć na wstępne zapytanie zawarte we wstępie. Podsumowując, wyniki badań pierwotnych sugerują, że zmniejszona reaktywność współczulna na stres emocjonalny i wymagania poznawcze może być ważnym czynnikiem psychofizjologicznym w patologii ADHD, co może wyjaśnić korzystny wpływ przyjmowania leków sympatykomimetycznych (np. metylofenidatu) w tej kohorcie pacjentów.

Zmiany modulacji współczulnej odnotowano w ośmiu z dwunastu badań, w których stosowano zadania poznawcze i/lub emocjonalne, wszystkie z wyjątkiem jednego w kierunku zmniejszonej aktywacji współczulnej podczas wymagań zadaniowych (Baur, 2016; Hirvikoski i in., 2011; James i in., 2016; Lackschewitz i in., 2008; Maier i in., 2014; O'Connell i in., 2009; Wilbertz i in., 2012; Wilbertz i in., 2013).

W dwudziestu trzech badaniach analizowano pobudzenie autonomiczne podczas zadania poznawczego.Spośród nich 14 stwierdzono oznaki hipoaktywacji ANS, jedno badanie wykazało oznaki hiperaktywacji, podczas gdy osiem nie wykazało różnic grupowych, a jedno zgłosiło mieszane wyniki zależne od miary autonomicznej.W większości badań, w których zgłaszano objawy hipoaktywacji ANS, mierzono EDA.

Podstawy anatomiczneRóżne obszary mózgu są uważane za elementy złożonej centralnej sieci autonomicznej, która przetwarza informacje napływające z peryferii i generuje odpowiednią odpowiedź bodźcową do obwodowych narządów docelowych [6].W obrębie tego układu odprowadzającego tradycyjnie wyróżnia się dwa w większości przeciwstawne składniki [2, 3]: Współczulny układ nerwowy jest tak zwanym "układem awaryjnym".Po aktywacji prowadzi m.in. do rozszerzenia źrenic, przyspieszenia akcji serca, wzrostu mocy serca i oporu naczyniowego.Po tym, jak nerwy współczulne opuściły rdzeń kręgowy w kręgach piersiowych i lędźwiowych, nadal muszą zostać przełączone na drugi neuron współczulny w zwojach przedkręgowych lub przykręgowych.Jeśli przed przełączeniem tego zwoju wystąpi zaburzenie, nazywa się to uszkodzeniem przedzwojowym, w przeciwnym razie nazywa się to uszkodzeniem zazwojowym.Acetylocholina jest uwalniana jako przekaźnik we wszystkich przedzwojowych zakończeniach nerwowych i postzwojowych w gruczołach potowych, podczas gdy noradrenalina jest uwalniana po zwoju w narządach efektorowych z wyjątkiem gruczołów potowych.Przywspółczulny układ nerwowy jest rozumiany jako przeciwnik układu współczulnego, tj. jako "system spoczynkowy lub regeneracyjny", który na przykład odgrywa główną rolę w kontrolowaniu trawienia.Po aktywacji prowadzi m.in. do zmniejszenia źrenicy, zmniejszenia częstości akcji serca i aktywacji trawienia.W górnej części zaopatruje oczy, gruczoły łzowe i ślinowe, serce, płuca, a także przewód pokarmowy po przełączeniu zwojów.Włókna nerwowe wychodzące z kości ogonowej mają kluczowe znaczenie w kontrolowaniu dróg moczowych i dolnego odcinka przewodu pokarmowego.Podstawowym neuroprzekaźnikiem pozazwojowych neuronów przywspółczulnych jest acetylocholina.Większość narządów ciała jest unerwiona przez odprowadzające autonomiczne włókna nerwowe zarówno ze współczulnego, jak i przywspółczulnego układu nerwowego.Cholinergiczne unerwienie serca zapewnia znaczne zaopatrzenie w szczególności komór.Kotransmisja cholinergiczna/noradrenergiczna jest najwyraźniej unikalną cechą autonomicznego współczulnego układu nerwowego naczelnych [7].W ciągu ostatnich dziesięcioleci dowiedzieliśmy się, że autonomiczny układ nerwowy nie działa tylko z acetylocholiną i noradrenaliną jako klasycznymi przekaźnikami [8], Opisano rosnącą liczbę różnych, zwłaszcza peptydergicznych cząsteczek sygnałowych (np. VIP, PACAP, CGRP, Substancja P) [9].Ta kotransmisja neuropeptydów w autonomicznym układzie nerwowym zwiększa elastyczność synaps i obwodów, w tym zaskakujący zakres stopni swobody