1.3. Rozliczenia międzyokresoweW czasie ciąży zapotrzebowanie na cholinę wzrasta z powodu zwiększonego zapotrzebowania matki i szybkiego podziału komórek płodu. Dostępność choliny dla komórek będzie zależeć od przyjmowania pokarmu, jego wchłaniania i skuteczności systemów transportu komórkowego [46]. Ponieważ synteza de novo przez organizm ludzki może stać się niewystarczająca, cholina jest niezbędnym składnikiem diety [21]. Dotychczasowe obserwacje naukowe wykazały, że poziom choliny w osoczu lub surowicy jest około 6 do 7 razy wyższy u płodu i noworodka niż u dorosłych wykazujących zapotrzebowanie na ten składnik odżywczy [47,48]. Rozwój ośrodkowego układu nerwowego jest szczególnie wrażliwy na dostępność choliny, co potwierdza wpływ na zamykanie cewy nerwowej i funkcje poznawcze [11].Badania z wykorzystaniem stabilnych izotopów badające wpływ ciąży na partycjonowanie choliny wykazały zwiększone wykorzystanie choliny do produkcji fosfatydylocholiny zarówno poprzez szlaki cytydynodifosforan-cholina, jak i PEMT. Podkreśla to, że istnieje znaczne zapotrzebowanie na cholinę w późnym stadium (tj. w trzecim trymestrze) ciąży [28]. To preferencyjne przenoszenie PtdCho pochodzącego z PEMT w trzecim trymestrze ciąży można przypisać jego wzbogaceniu w kwas dokozaheksaenowy (22:6n3), niezbędny kwas tłuszczowy omega-3, który gromadzi się w mózgu noworodka w trzecim trymestrze ciąży [49].Z fizjologicznego punktu widzenia ostatni trymestr ciąży to moment, w którym dochodzi do ustanowienia połączeń między regionami mózgu w ramach sieci funkcjonalnych [32]. Badania nad dojrzewaniem mózgu płodu za pomocą spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego (1H-MRS) wykazały, że bezwzględne stężenia metaboliczne całkowitej choliny (glicerolu3-fosfocholiny i fosfocholiny) istotnie wzrosły między 18. a 40. tygodniem ciąży (p = 0,01) [50]. Ludzkie łożysko zawiera również około 50 razy więcej choliny niż krew matki (tj. odpowiednio 1000 i 20 mol/l). Cholinę otrzymuje głównie za pośrednictwem nasyconego systemu transportu niezależnego od nośnika, który jest zarówno specyficzny, jak i ma wysokie powinowactwo do choliny [11,51,52].U wcześniaków stężenie choliny w osoczu spada do 50% stężenia w osoczu pępowinowym, co wskazuje na niedożywienie i potencjalnie przyczynia się do upośledzenia funkcji poznawczych [53].Ludzkie noworodki rodzą się z poziomem we krwi trzykrotnie wyższym niż stężenie we krwi matki, a duże ilości choliny są obecne w mleku matki [11]. Cholina została zidentyfikowana jako jeden z kluczowych składników odżywczych wpływających na główne procesy mózgowe, w tym neurogenezę, różnicowanie neuronów, mielinizację i synaptogenezę, z których wszystkie przebiegają w szybkim tempie między 22 a 42 tygodniem po poczęciu [54]. W okresie niemowlęcym mielinizacja i synaptogeneza zachodzą szybko w ciągu pierwszych 2–3 lat życia [55], przy czym dojrzewanie (mielinizacja) tych połączeń umożliwia sprawne przekazywanie informacji [32].

1.2. Cholina, mózg i neuronyWe wczesnym okresie życia "rozwój mózgu opiera się na złożonych i przemieszanych mechanizmach w okresie ciąży i w miesiącach pourodzeniowych, z intensywnymi interakcjami między czynnikami genetycznymi, epigenetycznymi i środowiskowymi" [32]. Uważa się, że spośród tych mechanizmów cholina odgrywa kluczową rolę w integralności strukturalnej błon, neurotransmisji i metabolizmie grup metylowych [33].Cholina przechodzi przez barierę krew-mózg poprzez ułatwioną dyfuzję regulowaną przez gradient stężenia choliny i jest przechowywana w mózgu w postaci fosfolipidów związanych z błoną, które sąhydrolizowany przez acetylotransferazę choliny w celu uzyskania choliny do syntezy acetylocholiny [21,34]. Zaproponowano, że fosfolipidy mózgowe zwiększają się dwukrotnie w korze mózgowej (i trzykrotnie w istocie białej) między 10. tygodniem ciąży a 2. rokiem życia [35]. W tej wczesnej pracy stwierdziliśmy względny ciągły spadek fosfoglicerydów choliny z 50% całkowitych fosfolipidów w korze mózgowej płodu do 45% u niemowląt w terminie i 38% u dzieci w wieku 2 lat. Ponadto sfingomielina wykazywała stały wzrost, z 3% całkowitej fosfolipidów w korze mózgowej płodu do 5% u niemowląt w terminie i 10% u dzieci w wieku 2 lat [35].Niedobór choliny we wczesnym okresie rozwoju może prowadzić do upośledzenia funkcji poznawczych, ponieważ okres okołoporodowy jest krytycznym czasem dla cholinergicznej organizacji funkcji mózgu [36]. Wczesne dowody z modeli gryzoni odegrały kluczową rolę w rozszyfrowaniu mechanizmów i udziału choliny w kluczowych procesach wpływających na strukturę i funkcjonowanie mózgu [22,37,38,39,40,41]. Przegląd 34 badań na gryzoniach [42]stwierdzono, że suplementacja choliny w czasie ciąży i okresu okołoporodowego: (1) zwiększona wydajność poznawcza - szczególnie w przypadku trudniejszych zadań; (2) zwiększenie (suplementacja choliny) lub zmniejszenie (niedobór choliny) reakcji elektrofizjologicznej i wielkości neuronów u potomstwa; oraz (3) suplementacja zapewniała pewną ochronę przed niekorzystnym działaniem kilku czynników neurotoksycznych (w tym alkoholu) u potomstwa.Obecnie wiadomo, że cholina jest potrzebna nerwowym komórkom progenitorowym (komórkom starterowym) hipokampa płodu do syntezy błonowej i metylacji [8]. Te z kolei różnicują się, migrują, namnażają i ulegają apoptozie w określonych momentach rozwoju płodu [8]. Cholina modyfikuje metylację DNA mózgu i histonów, które zmieniają ekspresję genów i kodują białka, które odgrywają rolę w pamięci i uczeniu się [43]. Te podstawowe mechanizmy wyjaśniają, dlaczego w modelach gryzoni spożycie choliny przez matkę wpływa na neurogenezę w hipokampie płodu i prowadzi do trwających całe życie zmian w funkcji pamięci [8,44]. Takie odkrycia wskazują, że późniejsze zmiany w funkcji pamięci wydają się być spowodowane zmianami w centrum pamięci (hipokampie) mózgu płodu [45].

W analizowanych badaniach znaleźliśmy wskazania do rozregulowania autonomicznego, głównie w odniesieniu do modulacji współczulnej u dorosłych pacjentów z ADHD. Rozregulowanie było szczególnie widoczne w zadaniach wymagających regulacji uwagi i reakcji. Zagregowane odkrycia dotyczące dysfunkcji autonomicznej mogą zapewnić psychofizjologiczne ramy dla patogenezy ADHD. W przeciwieństwie do innych chorób psychicznych, w których badania psychofizjologiczne donosiły głównie o dysregulacji autonomicznej w postaci dysregulacji przywspółczulnej, patofizjologia związana z ADHD wydaje się dotyczyć głównie modulacji współczulnej. Przyszłe badania obejmujące autonomiczną modulację w ADHD mogą rozważyć zastosowanie standaryzowanych, wymagających fizycznie i psychicznie zadań. Dodatkowy zbiór czynników związanych z ADHD, takich jak status leku, podtyp, choroby współistniejące, nasilenie objawów, wiek, płeć i styl życia, może pomóc w wyjaśnieniu związku między ryzykownymi zachowaniami zdrowotnymi a autonomiczną modulacją układu sercowo-naczyniowego.

Pomimo wyników wskazujących na zmienioną modulację autonomiczną w ADHD, ogólne wyniki recenzowanych badań były niejednorodne. Kilka czynników w obecnie dostępnych badaniach pierwotnych mogło potencjalnie przyczynić się do niespójności wyników: Np. Oliver i in. (2012) zrekrutowali swoją próbę badawczą spośród studentów, dlatego uczestnicy badania prawdopodobnie wykazywali mniejsze nasilenie objawów niż pacjenci kliniczni poszukujący leczenia, co może częściowo tłumaczyć nieistotność niektórych wyników badań pierwotnych (Oliver i wsp., 2012). Ogólnie rzecz biorąc, różnice płci i odmienności podtypów są jeszcze niedostatecznie zbadanymi aspektami ADHS. W kilku publikacjach odnotowano różnicę płci w zakresie rozpowszechnienia podtypów, przy czym kobiety częściej wykazywały głównie objawy nieuwagi, a mężczyźni częściej wykazywali nadpobudliwość i impulsywność, a także objawy złożone (Stibbe i in., 2020). Biorąc pod uwagę, że objawy nieuwagi częściej utrzymują się od dzieciństwa do dorosłości, możemy zaobserwować inny wzorzec w badaniach obejmujących dzieciństwo i okres dojrzewania.Spośród włączonych badań tylko Hermens i in. (2004) oraz Fischer (2013) dalej badali podtypy (Fischer, 2013; Hermens i inni, 2004). Podczas gdy Fischer (2013) nie znalazł korelacji między podtypami ADHD a parametrami autonomicznej modulacji sercowo-naczyniowej, Hermens i in. (2004) stwierdzili, że kobiety z ADHD wykazywały znacznie zmniejszoną aktywność współczulną, gdy podtyp ADHD był stosowany jako zmienna towarzysząca (Fischer, 2013; Hermens i inni, 2004).Stan przyjmowania leków był niejednorodny w badanych populacjach i kontrolowany w kilku, ale nie we wszystkich badaniach (Tabela 1). Na przykład Schubiner i in. (2006) włączyli do swojego badania tylko leczonych pacjentów z ADHD, którzy przyjmowali stałe dawki leków pobudzających przez co najmniej dwa miesiące i zostali poinstruowani, aby przyjmować leki pobudzające w dniu badania (Schubiner i in., 2006). W badaniu O'Connell i in. (2009) dziewięciu pacjentów przyjmowało obecnie leki psychostymulujące, czterech przyjmowało leki pobudzające w przeszłości, ale przestało, a pięciu nie było wcześniej leczonych stymulantami, podczas gdy Spencer i in. (2017) rekrutowali wyłącznie pacjentów z ADHD bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego (O'Connell i in., 2008; Spencer i in., 2017). W żadnym z włączonych badań nie stosowano protokołu z włączaniem/wyłączaniem leków w celu sprawdzenia działania leków specyficznych dla ADHD, w związku z czym nie było dostępnych danych na temat wpływu leków psychotropowych na autonomiczną modulację sercowo-naczyniową u pacjentów z ADHD.Większość analizowanych badań pozwoliła na włączenie pacjentów z ADHD ze współistniejącymi chorobami psychicznymi. Najczęstsze choroby współistniejące w ADHD, a mianowicie zaburzenia związane z używaniem substancji, zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe i zaburzenia osobowości (Choi i in., 2022), są związane ze zmianami w modulacji autonomicznej (Baur, 2016; Geiss i in., 2021; Hirvikoski i in., 2011; Lackschewitz i in., 2008; Maier i in., 2014; O'Connell i in., 2009; Wilbertz i in., 2012, 2013, 2017), stąd współistniejące zaburzenia psychiczne mogły mieć dodatkowy wpływ na autonomiczną modulację układu sercowo-naczyniowego. W związku z tym nie jest pewne, czy część zaobserwowanych zmian pojawiła się raczej z powodu ADHD, czy też znaczna część obserwowanych zmian to współistniejące wpływy na autonomiczny układ nerwowy. Prawdopodobnie, ponieważ współwystępowanie ADHD jest wysokie, ekskluzywny protokół badania dopuszczający brak chorób współistniejących w próbie badawczej byłby oczywiście ograniczony pod względem możliwości uogólnienia na populację aADHD. W przyszłych pracach dotyczących autonomicznej modulacji sercowo-naczyniowej w ADHD badacze mogą rozważyć uwzględnienie chorób współistniejących jako zmiennych towarzyszących w swoich analizach, aby dokładniej odpowiedzieć na to pytanie.Różnorodność paradygmatów i podejść eksperymentalnych stosowanych w analizowanych badaniach, w tym zadań emocjonalnych, poznawczych i somatycznych, utrudnia bezpośrednie porównanie różnych badań. Wykorzystanie standaryzowanych zadań, takich jak test stresu społecznego w Trewirze lub bateria Ewinga, może pomóc w zwiększeniu porównywalności badań podstawowych (Ewing i Clarke, 1982; Kirschbaum i in., 1993). Parametry autonomiczne oceniane w badaniach pierwotnych były również niejednorodne, co można znaleźć w Tabeli 2.Liczba badań mieszczących się w zakresie naszego przeglądu była niewielka, a kilka z włączonych badań obejmowało stosunkowo niewielką liczbę uczestników, a w niektórych badaniach pomiary autonomicznego układu nerwowego nie były pierwszorzędowym punktem końcowym. Liczebność próby w badaniach pierwotnych wahała się od 12 do 73 osób badanych, co ma duży wpływ na indywidualną moc statystyczną.Ze względu na heterogeniczność w zakresie socjodemografii, statusu leków, ocenianych parametrów, współwystępowania w pierwotnych próbach badawczych, metaanaliza lub nawet dalsza analiza jakościowa dotycząca wpływów socjodemograficznych nie była możliwa.

Ostatnie prace sugerowały zwiększoną częstość występowania zespołu hipermobilności stawów u pacjentów z ADHD, z pięciokrotnie zwiększonymi szansami w porównaniu z pacjentami bez ADHD (Glans i in., 2021). Zespół hipermobilności stawów wiąże się z objawami dysfunkcji autonomicznej, zwłaszcza nietolerancją ortostatyczną (Csecs i in., 2022). Csecs i in. (2022) zgłosili znacznie większą częstość występowania nietolerancji ortostatycznej u dorosłych pacjentów, u których zdiagnozowano autyzm lub ADHD i stwierdzili, że hipermobilność była czynnikiem pośredniczącym w opisanym związku między dysfunkcją autonomiczną a wspomnianymi zaburzeniami (Csecs i in., 2022). Kora wyspowa przetwarza informacje fizjologiczne dotyczące aktualnego stanu organizmu, dlatego zmieniona funkcja wyspowa w ADHD i autyzmie może zakłócać integrację sygnałów interoceptywnych, co skutkuje częstszymi objawami nietolerancji ortostatycznej w tych populacjach pacjentów (Csecs i in., 2022). Sugeruje to, że wspólny mechanizm patofizjologiczny jest jeszcze niedostatecznie zbadany i może być interesującym tematem przyszłych badań i interwencji terapeutycznych.

W porównaniu z obecnie dostępnymi danymi z psychiatrii dziecięcej warto zauważyć kilka różnic między niemowlętami a dorosłymi: Zagregowane dane z metaanaliz Koeniga i in. (2017a) oraz Robe i in. (2019) sugerują, że modulacja przywspółczulna jest upośledzona podczas zadań, ale nie podczas stanu spoczynku u nieletnich pacjentów z ADHD (Koenig i in., 2017; Robe i in., 2019). U dorosłych z ADHD nie stwierdzono zmian przywspółczulnych związanych z zadaniem, ale modulacja przywspółczulna była zmniejszona w stanie spoczynku w jednym badaniu (Fischer, 2013; Lackschewitz i in., 2008; Oliver i in., 2012; Schubiner i in., 2006). Wyniki badań pierwotnych dotyczących modulacji współczulnej u nieletnich pacjentów z ADHD były porównywalne z ich dorosłymi odpowiednikami, ogólnie wskazując na zmienioną modulację współczulną, ale z szerszym rozkładem wyników: Beauchaine (2001) oraz Negrao i in. (2011) zgłaszali współczulne pobudzenie spoczynkowe u dzieci z ADHD (Beauchaine, 2001; Negrao i in., 2011). Tenenbaum i in. (2019) odnotowali zmniejszoną reaktywność współczulną u dzieci z ADHD w porównaniu z typowo rozwijającą się młodzieżą w dwóch warunkach zadaniowych, neutralnych i strachu (Tenenbaum i in., 2019). Conzelmann i in. (2014) doszli do tych samych wyników u dzieci z ADHD bez leków podczas odpoczynku i w odpowiedzi na bodźce, w przeciwieństwie do dzieci z ADHD leczonych stymulantami, które nigdy nie różniły się od dzieci z grupy kontrolnej (Conzelmann i in., 2014). Natomiast Musser i in. (2011) nie zgłosili żadnych zmian współczulnych u dzieci z ADHD podczas indukcji emocjonalnej i tłumienia emocji, podczas gdy Morris i in. (2020) stwierdzili podwyższoną reaktywność współczulną na zadania emocjonalne u dzieci z ADHD (Morris i in., 2020; Musser i in., 2011).

Jak wspomniano powyżej, wszystkie z wyjątkiem jednego z analizowanych badań wykazały zmniejszoną aktywację współczulną podczas wykonywania zadań. To jedno badanie przeprowadzone przez Wilbertza i in. (2013) było badaniem neuroobrazowym, które wykazało różnicę grupową między pacjentami z ADHD a grupą kontrolną w odpowiedzi na zmiany opóźnienia w prawym ciele migdałowatym: aktywność uczestników kontrolnych zmniejszyła się, podczas gdy aktywność ciała migdałowatego miała tendencję do wzrostu wraz z dłuższymi opóźnieniami u pacjentów z ADHD (Wilbertz i in., 2013). Ponadto pacjenci z ADHD wykazywali wyższy poziom tętna i przewodnictwa skóry niż grupa kontrolna, co było zgodne z tym, że pacjenci z ADHD zgłaszali więcej negatywnych emocji, takich jak nuda i niecierpliwość podczas eksperymentalnie wywołanych opóźnień, a także podczas sytuacji oczekiwania w życiu codziennym. Autorzy zwracają uwagę, że ogólnie zmniejszona tolerancja na frustrację u pacjentów z ADHD mogła powodować bardziej intensywną reakcję współczulną na bodźce prezentowane badanym osobom. W związku z tym wyniki Wilbertza i in. (2013) mogą kontrastować z innymi wynikami badań, ponieważ pacjenci z ADHD oceniają rosnące opóźnienie jako znacznie bardziej stresujące niż osoby niebędące pacjentami, co ponownie wywołuje bardziej intensywną odpowiedź autonomiczną w grupie z ADHD niż w grupie kontrolnej (Wilbertz i in., 2013)

Dane, które zebraliśmy w trakcie analizy, pozwoliły nam odpowiedzieć na wstępne zapytanie zawarte we wstępie. Podsumowując, wyniki badań pierwotnych sugerują, że zmniejszona reaktywność współczulna na stres emocjonalny i wymagania poznawcze może być ważnym czynnikiem psychofizjologicznym w patologii ADHD, co może wyjaśnić korzystny wpływ przyjmowania leków sympatykomimetycznych (np. metylofenidatu) w tej kohorcie pacjentów.

Zmiany modulacji współczulnej odnotowano w ośmiu z dwunastu badań, w których stosowano zadania poznawcze i/lub emocjonalne, wszystkie z wyjątkiem jednego w kierunku zmniejszonej aktywacji współczulnej podczas wymagań zadaniowych (Baur, 2016; Hirvikoski i in., 2011; James i in., 2016; Lackschewitz i in., 2008; Maier i in., 2014; O'Connell i in., 2009; Wilbertz i in., 2012; Wilbertz i in., 2013).

W dwudziestu trzech badaniach analizowano pobudzenie autonomiczne podczas zadania poznawczego.Spośród nich 14 stwierdzono oznaki hipoaktywacji ANS, jedno badanie wykazało oznaki hiperaktywacji, podczas gdy osiem nie wykazało różnic grupowych, a jedno zgłosiło mieszane wyniki zależne od miary autonomicznej.W większości badań, w których zgłaszano objawy hipoaktywacji ANS, mierzono EDA.

Podstawy anatomiczneRóżne obszary mózgu są uważane za elementy złożonej centralnej sieci autonomicznej, która przetwarza informacje napływające z peryferii i generuje odpowiednią odpowiedź bodźcową do obwodowych narządów docelowych [6].W obrębie tego układu odprowadzającego tradycyjnie wyróżnia się dwa w większości przeciwstawne składniki [2, 3]: Współczulny układ nerwowy jest tak zwanym "układem awaryjnym".Po aktywacji prowadzi m.in. do rozszerzenia źrenic, przyspieszenia akcji serca, wzrostu mocy serca i oporu naczyniowego.Po tym, jak nerwy współczulne opuściły rdzeń kręgowy w kręgach piersiowych i lędźwiowych, nadal muszą zostać przełączone na drugi neuron współczulny w zwojach przedkręgowych lub przykręgowych.Jeśli przed przełączeniem tego zwoju wystąpi zaburzenie, nazywa się to uszkodzeniem przedzwojowym, w przeciwnym razie nazywa się to uszkodzeniem zazwojowym.Acetylocholina jest uwalniana jako przekaźnik we wszystkich przedzwojowych zakończeniach nerwowych i postzwojowych w gruczołach potowych, podczas gdy noradrenalina jest uwalniana po zwoju w narządach efektorowych z wyjątkiem gruczołów potowych.Przywspółczulny układ nerwowy jest rozumiany jako przeciwnik układu współczulnego, tj. jako "system spoczynkowy lub regeneracyjny", który na przykład odgrywa główną rolę w kontrolowaniu trawienia.Po aktywacji prowadzi m.in. do zmniejszenia źrenicy, zmniejszenia częstości akcji serca i aktywacji trawienia.W górnej części zaopatruje oczy, gruczoły łzowe i ślinowe, serce, płuca, a także przewód pokarmowy po przełączeniu zwojów.Włókna nerwowe wychodzące z kości ogonowej mają kluczowe znaczenie w kontrolowaniu dróg moczowych i dolnego odcinka przewodu pokarmowego.Podstawowym neuroprzekaźnikiem pozazwojowych neuronów przywspółczulnych jest acetylocholina.Większość narządów ciała jest unerwiona przez odprowadzające autonomiczne włókna nerwowe zarówno ze współczulnego, jak i przywspółczulnego układu nerwowego.Cholinergiczne unerwienie serca zapewnia znaczne zaopatrzenie w szczególności komór.Kotransmisja cholinergiczna/noradrenergiczna jest najwyraźniej unikalną cechą autonomicznego współczulnego układu nerwowego naczelnych [7].W ciągu ostatnich dziesięcioleci dowiedzieliśmy się, że autonomiczny układ nerwowy nie działa tylko z acetylocholiną i noradrenaliną jako klasycznymi przekaźnikami [8], Opisano rosnącą liczbę różnych, zwłaszcza peptydergicznych cząsteczek sygnałowych (np. VIP, PACAP, CGRP, Substancja P) [9].Ta kotransmisja neuropeptydów w autonomicznym układzie nerwowym zwiększa elastyczność synaps i obwodów, w tym zaskakujący zakres stopni swobody