Nadpobudliwość w ADHD: Zachowanie kompensacyjne czy upośledzający deficyt?Powtarzające się dowody wskazują, że dzieci z ADHD osiągają lepsze wyniki na trudnych zadaniach neurokognitywnych, gdy są bardziej aktywne fizycznie (Hartanto et al., 2016; Sarver et al., 2015). Ponadto, eksperymentalne i meta-analityczne dowody wskazują na silny pozytywny związek między nadmiernym ruchem fizycznym a poznaniem, tak że dzieci z ADHD i bez ADHD wykazują duże zwiększenia aktywności fizycznej podczas zadań poznawczych (Hudec et al., 2015; Kofler et al., 2016, 2018; Patros et al., 2017; Rapport et al., 2009). Dodatkowo, zwiększone objawy nadpobudliwości zostały powiązane z lepszymi ocenami organizacyjnych umiejętności związanych z planowaniem zadań u dzieci z ADHD (Kofler et al., 2018). Dowody sugerujące przyczynową rolę nadpobudliwości w ułatwianiu funkcji poznawczych i funkcjonalnych u dzieci z ADHD pochodzą z badań, które eksperymentalnie indukowały wyższy poziom aktywności fizycznej i wykazały klinicznie istotne poprawy w zakresie funkcji poznawczych (Chang et al., 2012; Gapin et al., 2011; Pontifex et al., 2015; Smith et al., 2013; Verret et al., 2012; Medina et al., 2010), wyników akademickich (Pontifex et al., 2013) oraz percepcji funkcjonowania w klasie i interakcji z rówieśnikami przez informantów (Ahmed & Mohamed, 2011; Smith et al., 2013; Verret et al., 2012).

Problemy z niską rejestracją obejmują trudności z odbiorem bodźców proprioceptywnych, które odnoszą się do podświadomej i świadomej świadomości parametrów przestrzennych i kinestetycznych układu mięśniowo-szkieletowego, odgrywających istotną rolę w świadomości ciała i równowadze (Chu, 2017).

Chociaż badania rozwojowe badały konstrukty poszukiwania wrażeń sensorycznych i poszukiwania informacji osobno, ocena potencjalnych powiązań między tymi konstruktami pozostaje ograniczona. Miary poszukiwania informacji skupiały się głównie na badaniu pędów jednostek do uczenia się czegoś nowego – koncepcji znanej jako ciekawość epistemiczna. We wczesnym rozwoju zachowania takie jak wskazywanie czy zadawanie pytań były używane jako wskaźnik pędów dzieci do poszukiwania informacji. Z drugiej strony, miary poszukiwania wrażeń sensorycznych obejmowały różne manifestacje behawioralne. We wczesnym rozwoju zachowania takie jak eksploracja wzrokowa lub dotykowa obiektów były używane jako wskaźnik pędów dzieci do poszukiwania wrażeń sensorycznych. Prawdopodobne jest istnienie związku między pędami do nowej i różnorodnej stymulacji sensorycznej a miarami ciekawości epistemicznej, jednak badania rozwojowe w tej dziedzinie pozostają skąpe. Obecnie prowadzimy badania podłużne badające związki między miarami poszukiwania wrażeń sensorycznych w niemowlęctwie a ciekawością epistemiczną we wczesnym dzieciństwie (oparte na dwóch wymiarach: Zainteresowanie – uchwycenie pragnienia uzyskania nowej wiedzy zdolnej do wywołania pozytywnych doświadczeń zainteresowania intelektualnego; Deprywacja – uchwycenie pragnienia zmniejszenia nieprzyjemnych doświadczeń niepewności informacyjnej). Nasza hipoteza zakłada, że istnieje ciągłość między miarami poszukiwania informacji (zainteresowanie i deprywacja) a poszukiwaniem nowej i różnorodnej stymulacji sensorycznej, przy czym to drugie stanowi rusztowanie dla pierwszego w trakcie rozwoju. Niedawne badanie dostarczyło wsparcia dla tej hipotezy, wykazując, że indywidualne różnice w preferencjach nowości w wieku 11 i 17 miesięcy przewidują ciekawość opartą na wyjaśnianiu w wieku 3 lat. Wyniki wyłaniające się z naszych badań również wspierają tę hipotezę, wskazując, że podwyższone poszukiwanie wrażeń wzrokowych raportowane przez rodziców w wieku 10 miesięcy podłużnie przewiduje wyższe wyniki ciekawości epistemicznej raportowanej przez rodziców (zainteresowanie i deprywacja) w wieku 3–4 lat. Ponadto, opierając się na hipotezie priorytetyzacji informacji, proponujemy, że wspólne mechanizmy mogą leżeć u podstaw poszukiwania informacji i poszukiwania nowej i różnorodnej stymulacji sensorycznej, tj. postęp w uczeniu się i priorytetyzacja nadchodzącej informacji.

W podanym fragmencie opisane są trzy kluczowe wyniki badania przeprowadzonego przez Piccardi i in. (2020), które dotyczyło mechanizmów leżących u podstaw indywidualnych różnic w poszukiwaniu wrażeń wizualnych u niemowląt. Poniżej szczegółowo wyjaśnię każdy z tych wyników.

1. Wprowadzenie1.1. Acetylocholina i funkcje poznawcze

6. Znaczenie w kontekście zaburzeń motorycznychKontrola odgórna pośredniczona cholinergicznie:Kontrola odgórna to świadome kierowanie uwagi i działań w celu osiągnięcia określonych celów.Sygnalizacja cholinergiczna jest kluczowa dla tej kontroli, szczególnie w warunkach, gdy funkcje motoryczne są upośledzone (np. w chorobie Parkinsona).Słaba kontrola uwagowa i jej konsekwencje:Osłabienie kontroli uwagowej może prowadzić do:Deficytów w wykonywaniu złożonych ruchów.Zwiększonego ryzyka upadków u osób starszych i pacjentów z chorobą Parkinsona.Przykład: Pacjenci mogą mieć trudności z koordynacją ruchów, jeśli nie są w stanie skutecznie skierować uwagi na zadanie motoryczne.Podwójna rola wkładów cholinergicznych:Utrzymanie stabilnych reprezentacji:Pomaga w przechowywaniu informacji o zadaniach i planach działania.Wykrywanie zmian:Umożliwia szybkie reagowanie na nowe bodźce lub zmiany w otoczeniu.Szczególne znaczenie dla timingu:Czasowanie ruchów i funkcje pamięci roboczej są zależne od precyzyjnego działania układu cholinergicznego.Przykład: Wykonanie ruchu w odpowiednim momencie wymaga zarówno utrzymania planu działania, jak i szybkiego reagowania na zmiany.

2. Rola wzgórza w przetwarzaniu wskazówekWywołane przez wskazówkę wybuchy glutaminianu:Neurony wzgórzowo-korowe to neurony łączące wzgórze z korą mózgową.Te neurony *wyrażają receptory nikotynowe α4β2 (nAChR)**, które są specyficznymi typami receptorów reagujących na acetylocholinę.Wybuchy glutaminianu (gwałtowne uwalnianie neuroprzekaźnika glutaminianu) wywołane przez wskazówki są:Konieczne do generowania przejściowych sygnałów cholinergicznych w korze.Niewystarczające same w sobie, co oznacza, że potrzebne są również inne mechanizmy do pełnej aktywacji tych sygnałów.Funkcja wzgórza:Wejścia wzgórzowe "wstawiają" informacje o wskazówce do kory.Oznacza to, że wzgórze przekazuje informacje sensoryczne do kory mózgowej, umożliwiając dalsze przetwarzanie.Podwyższone poziomy neuromodulacji cholinergicznej w korze ułatwiają niezawodność i skuteczność reprezentacji wskazówek w obwodach neuronalnych.Neuromodulacja cholinergiczna zwiększa zdolność neuronów korowych do efektywnego przetwarzania informacji o bodźcach.

5. Przykład zastosowania w codziennym życiuWyobraź sobie, że prowadzisz samochód w nieznanym mieście, szukając konkretnego adresu:Aktywacja na poziomie próby:Wykrycie znaku drogowego: Szybkie uwalnianie ACh umożliwia natychmiastowe zauważenie istotnego znaku, np. nazwy ulicy.Reakcja: Natychmiast dostosowujesz kierunek jazdy, aby skręcić we właściwą ulicę.Utrzymanie przez dłuższy okres:Koncentracja na nawigacji: Toniczne uwalnianie ACh pomaga Ci utrzymać skupienie na zadaniu znalezienia adresu, pomimo obecności licznych dystraktorów, takich jak reklamy czy ruch uliczny.Stabilizacja celu: Pozwala na ciągłe utrzymywanie w pamięci roboczej celu podróży i planu działania.Reprezentacje skojarzone z zadaniem:Mapa mentalna miasta: Tworzysz w umyśle obraz otoczenia, który pomaga Ci nawigować i podejmować decyzje o dalszej trasie.Adaptacja: Jeśli napotkasz zamkniętą drogę, aktualizujesz swoje reprezentacje i planujesz alternatywną trasę.

1. Aktywacja na poziomie próby: Szybkie, przejściowe uwalnianie AChFazowe uwalnianie ACh:Definicja: Szybkie, krótkotrwałe zwiększenie stężenia acetylocholiny w synapsach korowych w odpowiedzi na specyficzny bodziec lub wskazówkę.Mechanizm działania:Wykrycie wskazówki: Gdy organizm napotyka istotny bodziec (np. sygnał świetlny, dźwięk, zapach), następuje natychmiastowa aktywacja neuronów cholinergicznych.Uwalnianie ACh: Neurony te uwalniają acetylocholinę do synaps w korze mózgowej, co prowadzi do zwiększenia pobudliwości neuronów korowych.Wzmacnianie sygnału: Fazowe uwalnianie ACh potęguje reakcję na bodziec poprzez zwiększenie kontrastu między sygnałem a szumem tła, co ułatwia wykrycie i przetworzenie informacji.Znaczenie w procesach poznawczych:Szybka reakcja: Umożliwia natychmiastowe reagowanie na istotne bodźce, co jest kluczowe w sytuacjach wymagających szybkiego przetwarzania informacji.Selektywna uwaga: Pomaga w skupieniu uwagi na istotnych elementach środowiska, ignorując jednocześnie nieistotne bodźce.

Rola sygnalizacji cholinergicznejAktywacja uwagi: Acetylocholina (ACh) w korze mózgowej odgrywa kluczową rolę w zwiększaniu naszej czujności i gotowości do reagowania na istotne bodźce.Wykrywanie wskazówek: W momencie, gdy rozpoznajesz butelkę wina, następuje przejściowe uwolnienie ACh, co ułatwia szybkie przetworzenie tej informacji.Utrzymanie koncentracji: Neuromodulacja cholinergiczna pomaga utrzymać uwagę na zadaniu (znalezienie właściwego wina) pomimo dystraktorów.Decyzja i działanie: Dzięki wpływowi ACh na korę przedczołową, podejmujesz świadomą decyzję o zakupie i inicjujesz odpowiednie działanie.

2 Kortykalna ACh i wydajność uwagowa Znaczne dowody z badań lezji i mikrodializy wspierają hipotezę, że korowe projekcje cholinergiczne są niezbędne do wydajności w zadaniach oceniających zakres funkcji uwagowych. Liczne badania przeprowadzone na gryzoniach wykazały, że selektywne lezje cholinergicznych neuronów przedniej części mózgu i ich korowych wejść, wywołane przez immunotoksynę 192-IgG saporynę, upośledzają wydajność w różnych zadaniach uwagi. Na przykład, korowa deafferentacja cholinergiczna szczurów trenowanych w operacyjnym zadaniu utrzymanej uwagi (SAT) zaburzyła zdolność zwierząt do wykrywania sygnału (poprawnie reagując na próby sygnałowe), nie wpływając na dokładność reakcji w próbach bez sygnału (McGaughy i in. 1996, 2000). W zadaniu podzielnej uwagi między modalnościami, które wymaga przetwarzania wzrokowego i słuchowego bodźca warunkowego, selektywne lezje cholinergiczne skutkowały kompromisem między szybkością a dokładnością w warunkach niepewności modalności, z dłuższymi czasami poprawnej reakcji w blokach bimodalnych niż w blokach unimodalnych (Botly i De Rosa 2009; Newman i McGaughy 2008; Turchi i Sarter 1997). Dodatkowo, usunięcie cholinergicznych wejść z przyśrodkowej PFC zmniejszyło dokładność wyboru w warunkach zwiększonego obciążenia uwagowego i zwiększyło perseveracyjne reagowanie u zwierząt wykonujących zadanie z pięcioma wyborami i czasem reakcji (Dalley i in. 2004; Maddux i in. 2007). Warto zauważyć, że lezje neuronów cholinergicznych przedniej części mózgu nie miały znaczącego wpływu na wydajność osobników trenowanych w zadaniach, które nie obciążały explicite procesów uwagowych, co ilustruje specyfikę zaburzeń poznawczych wywołanych korową deafferentacją cholinergiczną (Baxter i in. 1995; Frick i in. 2004; Vuckovich i in. 2004).

Ponadto, podzielna uwaga, przetwarzanie wskazówek między modalnościami i pojemność pamięci roboczej zależą od sygnalizacji cholinergicznej [43–46]. Ze względu na wielopoziomową naturę wkładów cholinergicznych, deficyty cholinergiczne wpływają na wszystkie formy uwagi i zależnego od uwagi uczenia się [47–50]. Ponadto, pośredniczona cholinergicznie kontrola odgórna i odpowiedź na wskazówki ruchowe stają się szczególnie ważne, gdy funkcja motoryczna jest upośledzona, a zatem słaba kontrola uwagowa powoduje deficyty złożonych ruchów i upadki u starszych dorosłych i pacjentów z chorobą Parkinsona [51–53]. Podwójna rola wkładów cholinergicznych w utrzymaniu stabilnych reprezentacji i wykrywaniu zmian może być szczególnie ważna dla timingów zarówno w ruchu, jak i pamięci roboczej [26,30,54,55].

Zapisy potencjałów polowych, poprzez elektrody używane do rejestrowania przejściowych sygnałów, sugerują, że podstawowy mechanizm tej indukowanej przez przejściowe sygnały cholinergiczne aktywacji odpowiedniego zestawu zadań obejmuje wywołane przez wskazówkę oscylacje o wysokiej częstotliwości w korze przedczołowej i stymulację postsynaptycznych receptorów muskarynowych M1 [17]. Ponadto, wywołane przez wskazówkę przejściowe sygnały wymuszają synchronizację różnych populacji neuronów oscylujących z różnymi częstotliwościami (sprzężenie theta-gamma). Blokowanie postsynaptycznych efektów przejściowych sygnałów cholinergicznych zakłócało tę synchronizację i zmniejszało wskaźniki wykrywania. Tak więc, przejściowe sygnały cholinergiczne koordynują mobilizację i współpracę wielu sieci korowych, prawdopodobnie obejmując cholinergiczne efekty na interneurony hamujące [18] i rozszerzając zsynchronizowaną aktywność na obszary czołowo-ciemieniowe i czołowo-prążkowiowe. Skoordynowana aktywność wielu populacji neuronowych koordynuje wiele operacji poznawczych wymaganych do wykorzystania informacji dostarczonych przez wskazówkę i wykonania procesu wykrywania [patrz także 19]. Jest to odrębne od desynchronizacji w obrębie obszaru związanej z uwagą oczekującą (zobacz dyskusję [20]).

Te odkrycia sugerują, że przejściowe sygnały cholinergiczne pośredniczą w wykrywaniu wskazówek, gdy takie wykrywanie obejmuje zmianę zadania i aktywację skojarzonego z wskazówką zestawu odpowiedzi; tj. przejście od monitorowania do zachowania ukierunkowanego na wskazówkę („przełączane trafienia”). U ludzi, przełączane trafienia aktywują prawe obszary czołowe i prawe regiony przedniej części mózgu, a ta większa aktywność koreluje z szybszymi czasami reakcji, być może odzwierciedlając sygnalizację cholinergiczną [13; dodatkowe dowody łączące zapisy elektrochemiczne u szczurów z dowodami z badań fMRI u ludzi są opisane w tym odniesieniu]. Dodatkowe, przyczynowe dowody pochodzą z badań, w których optogenetyczne generowanie przejściowych sygnałów cholinergicznych indukuje skojarzoną z wskazówką odpowiedź, nawet gdy wskazówka nie została zaprezentowana (fałszywe alarmy), a zahamowanie endogennych przejściowych sygnałów prowadzi do podobnych do lezji spadków trafień [14, patrz także 15]. Funkcja przełączania zadań może wyjaśniać, dlaczego odpowiedzi cholinergiczne były kojarzone z karą i skalują się z „niespodzianką wzmocnienia” [16], z których każda wskazywałaby, że aktualnie utrzymywany zestaw zadań jest nieprawidłowy i powinien zostać zmieniony.

3. Badania na modelach genetycznych i ich implikacje:Mutanty heterozygotyczne CHT u myszy:Badanie Parikh i in. (2013):Opis mutantów: Myszy z jedną kopią genu CHT (heterozygotyczne) mają zmniejszoną ekspresję i funkcję transportera.Wyniki:**Zmniejszona zdolność do generowania fazowych sygnałów cholinergicznych w PFC po stymulacji przedniej części mózgu.**Wysoka podatność na dystraktory wzrokowe w zadaniu SAT.**Zaburzone przemieszczanie podkomórkowych CHT (tj. problemy z transportem CHT do błony komórkowej).Interpretacja: Wskazuje to, że prawidłowa funkcja CHT jest niezbędna dla skutecznej neuromodulacji cholinergicznej i kontroli uwagi.Badania fMRI u ludzi z wariantem CHT I89V:Opis wariantu: Osoby z wariantem I89V mają niższą zdolność CHT do transportu choliny.Badanie Berry i in. (2015):Wyniki: Brak typowego wzrostu aktywności w prawej PFC podczas zwiększonych wymagań uwagowych u osób z wariantem I89V, w przeciwieństwie do osób z normalnym CHT.Znaczenie: Potwierdza to kluczową rolę CHT w neuromodulacji cholinergicznej i kontroli uwagi u ludzi.

. Współdziałanie fazowych i tonicznych komponentów sygnalizacji cholinergicznej:Rozróżnienie między komponentami:Fazowa aktywność cholinergiczna: Szybkie, przejściowe uwalnianie ACh w odpowiedzi na konkretne zdarzenia, takie jak wykrycie sygnału.Toniczna aktywność cholinergiczna: Utrzymane, wolniejsze zmiany poziomu ACh związane z długotrwałym wysiłkiem uwagowym.Wspólne wsparcie wydajności uwagowej:Korelacja między komponentami: Badania wskazują na pozytywną korelację między poziomem tonicznej aktywności a amplitudą fazowych sygnałów cholinergicznych.Synergia działania: Oba tryby sygnalizacji współdziałają, wzmacniając zdolność do skupienia uwagi i efektywnego reagowania na istotne bodźce.Dowód z badań amperometrii in vivo:Badanie Parikh i in. (2007):Metodologia: Wykorzystano amperometrię in vivo do pomiaru aktywności cholinergicznej u zwierząt wykonujących zadanie z wykorzystaniem wskazówek i nagrody.Wyniki: Zaobserwowano pozytywną korelację między wielkością wolniejszych (tonicznych) wzrostów aktywności ACh a amplitudami szybkich (fazowych) sygnałów cholinergicznych.Interpretacja: Sugeruje to, że toniczna aktywność cholinergiczna może wpływać na zdolność do generowania fazowych sygnałów, co wspiera ogólną wydajność uwagową.

Rola tonicznej aktywności:Odgórna neuromodulacja: Toniczna aktywność ACh jest uważana za odzwierciedlenie odgórnej kontroli neuromodulacyjnej neuronów cholinergicznych przedniej części mózgu.Regulacja obwodów korowych: Wpływa na funkcjonowanie korowych obwodów odpowiedzialnych za wykrywanie bodźców i utrzymanie wydajności w obecności dystraktorów.Utrzymanie wydajności zadania: Pomaga w stabilizacji uwagi i koncentracji na zadaniu pomimo obecności rozpraszaczy (Sarter i Lustig 2019).

Badania na szczurach z upośledzoną kontrolą uwagi:Szczury podążające za znakiem ("sign-trackers"):Charakterystyka: Wykazują skłonność do skupiania uwagi na bodźcach związanych z nagrodą, co wskazuje na słabą odgórną kontrolę uwagi.Obserwacje:Osłabione uwalnianie ACh w PFC podczas zadania SAT.Konsekwencje: Sugeruje to, że neuromodulacja cholinergiczna jest kluczowa dla skutecznej kontroli uwagi, a jej osłabienie prowadzi do trudności w ignorowaniu dystraktorów (Paolone i in. 2013)

3. Dowody wspierające hipotezę neuromodulacji cholinergicznej:Badania mikrodializy:Technika mikrodializy: Pozwala na pomiar stężenia neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina (ACh), w określonych obszarach mózgu u żywych zwierząt podczas wykonywania zadań.Wzrost aktywności cholinergicznej podczas wyzwań uwagowych: Utrzymane wzrosty poziomu ACh obserwowano podczas wykonywania zadań wymagających uwagi.Przykład badań na szczurach:Zadanie SAT (Sustained Attention Task): Jest to zadanie mierzące utrzymaną uwagę, w którym szczury muszą reagować na określone sygnały świetlne.Obserwacje:Przejście z linii bazowej do wykonywania zadania: Gdy szczury przechodziły z etapu nieaktywnego (linia bazowa) do aktywnego wykonywania zadania, poziom ACh w przyśrodkowej PFC wzrastał.Reakcja na dystraktory wzrokowe: Wprowadzenie dystraktorów (np. dodatkowych bodźców wzrokowych) powodowało dalszy wzrost poziomu ACh, nawet pomimo spadku liczby trafień (poprawnych odpowiedzi).Interpretacja: Wzrost poziomu ACh sugeruje zwiększony wysiłek uwagowy w celu przeciwdziałania wpływowi dystraktorów i utrzymania koncentracji na zadaniu (Kozak i in. 2006; St Peters i in. 2011).Badania fMRI u ludzi:Podobne wzorce aktywności w PFC: U ludzi wykonujących zadanie SAT zaobserwowano zwiększoną aktywność w prawej PFC podczas przejścia z linii bazowej do wykonywania zadania, a następnie dalszy wzrost aktywności w warunkach dystrakcyjnych.Znaczenie wyników: Wskazuje to na uniwersalną rolę PFC i neuromodulacji cholinergicznej w odgórnej kontroli uwagi u różnych gatunków (Berry i in. 2017; Demeter i in. 2008, 2011).

Wspólne wsparcie wydajności uwagowej:Korelacja między komponentami: Badania wykazały pozytywną korelację między poziomem tonicznej aktywności cholinergicznej a amplitudą fazowych sygnałów cholinergicznych.Synergia działania: Oba tryby sygnalizacji mogą współdziałać, wzmacniając ogólną zdolność do skupienia uwagi i reagowania na istotne bodźce.Odwołanie do badań:Parikh i in. (2007): Badanie to wykorzystało amperometrię in vivo, wykazując związek między toniczną i fazową aktywnością cholinergiczną u zwierząt wykonujących zadanie z wykorzystaniem wskazówek i nagrody.

5. Rola neuromodulacji cholinergicznej w zwierzętach z upośledzoną kontrolą uwagiSzczury podążające za znakiem (sign-trackers):Charakterystyka: Te zwierzęta mają tendencję do skupiania się na bodźcach związanych z nagrodą, co wskazuje na słabą kontrolę uwagi.Obserwacje:Osłabione uwalnianie ACh: Podczas wykonywania zadania SAT, szczury te wykazują mniejszy wzrost poziomu ACh w przyśrodkowej PFC.Konsekwencje: Sugeruje to, że niższa neuromodulacja cholinergiczna może być związana z gorszą zdolnością do odgórnej kontroli uwagi.Odwołanie do badań:Paolone i in. (2013): Badanie to pokazuje związek między osłabionym uwalnianiem ACh a słabą kontrolą uwagi u szczurów podążających za znakiem.

WynikiIndukcja fazowych sygnałów cholinergicznych:Zwiększenie wskaźników trafień: Fotostymulacja neuronów cholinergicznych prowadziła do zwiększenia wskaźników trafień, nawet w sytuacjach, gdy sygnał nie był rzeczywiście prezentowany.Zahamowanie aktywności cholinergicznej:Zmniejszenie trafień: Fotostymulacja neuronów z halorodopsyną (czyli hamowanie aktywności cholinergicznej) skutkowała zmniejszeniem liczby trafień.Brak wpływu na poprawne odrzucenia: Zahamowanie fazowej aktywności cholinergicznej nie wpłynęło na wskaźniki poprawnych odrzuceń w próbach bez sygnału.InterpretacjaPrzyczynowa rola fazowych sygnałów cholinergicznych:Generowanie percepcji sygnału: Wyniki sugerują, że fazowe sygnały cholinergiczne mogą faktycznie wywoływać percepcję sygnału nawet bez jego obecności.Mediacja przełączanych trafień: Potwierdza to hipotezę, że fazowe uwalnianie ACh w PFC jest kluczowym mediatorem przejść od stanu monitorowania do aktywnego wykrywania sygnału.5. Konsolidacja wyników i ich zgodność z wcześniejszymi badaniamiZgodność z badaniami lezji:Efekty deafferentacji cholinergicznej: Wcześniejsze badania pokazały, że uszkodzenie projekcji cholinergicznych do kory wpływało głównie na wskaźniki trafień w próbach sygnałowych, a nie na poprawne odrzucenia.Potwierdzenie roli ACh w wykrywaniu sygnału: Nowe eksperymenty wzmacniają te wnioski, pokazując, że fazowe uwalnianie ACh jest kluczowe dla wydajności w zadaniach wymagających wykrywania sygnałów.

Badania Howe i współpracowników (2013); Sarter i współpracowników (2016)Cel badania: Zbadanie, czy u ludzi wykonujących zadanie SAT występują podobne wzorce aktywacji mózgu związane z przełączanymi trafieniami.Wyniki:Zwiększona aktywacja BOLD: Zaobserwowano zwiększoną aktywność (sygnał BOLD) w prawej korze przednio-bocznej/orbitalnej PFC oraz w prawej przedniej części mózgu podczas przełączanych trafień.Szybsze czasy reakcji: Ta zwiększona aktywacja była związana z szybszymi czasami reakcji, co sugeruje, że aktywacja tych obszarów mózgu wspomaga efektywne wykrywanie sygnałów.

Zaskakujący wynik:Tylko w 40% trafień: Fazowe sygnały cholinergiczne były obecne tylko w około 40% trafień, co sugeruje, że nie każdemu trafieniu towarzyszyło przejściowe uwalnianie ACh.Analiza sekwencji prób:Przed trafieniami z sygnałem cholinergicznym: Trafienia poprzedzone były albo poprawnymi odrzuceniami (poprawne reakcje w próbach bez sygnału), albo pominięciami (brak reakcji w próbach sygnałowych).Brak sygnałów przy kolejnych trafieniach: Trafienia, które nie były związane z fazowymi sygnałami cholinergicznymi, były poprzedzone innymi trafieniami.Interpretacja:Rola w przełączaniu uwagi: Wyniki sugerują, że fazowe sygnały cholinergiczne pośredniczą w wykrywaniu sygnału szczególnie w sytuacjach, które wymagają przejścia od stanu monitorowania (oczekiwania) do zachowania ukierunkowanego na wskazówkę (tzw. "przełączane trafienia").Stała aktywność vs. przejścia: Gdy zwierzę jest już zaangażowane w zadanie (poprzedzone trafieniem), dodatkowe fazowe uwalnianie ACh może nie być konieczne. Natomiast gdy następuje przejście z innego stanu (np. po pominięciu), fazowe uwalnianie ACh wspomaga proces wykrycia sygnału.

Znaczenie dla kontekstu uwagowego: Fazowe uwalnianie ACh odgrywa rolę w kontekście wymagającym wzmożonej uwagi, pomagając w odpowiedniej reakcji na ważne bodźce, co jest istotne dla procesów takich jak monitorowanie i adaptacja do zmieniających się wymagań środowiska.

Specyficzność fazowych sygnałów cholinergicznychKorelacja sygnałów z wykrywaniem wskazówek: Początek fazowych sygnałów cholinergicznych był silnie skorelowany z początkiem zmiany zachowania zwierzęcia, co wskazuje, że aktywacja ACh była bezpośrednio powiązana z wykryciem wskazówki i podjęciem reakcji.Brak fazowych sygnałów przy innych zdarzeniach: Warto podkreślić, że fazowe sygnały cholinergiczne występowały wyłącznie w momencie wykrycia wskazówki. Nie pojawiały się natomiast w innych momentach zadania, takich jak dostarczenie lub pobranie nagrody, co sugeruje ich specyficzne powiązanie z procesem wykrywania.Brak sygnałów przy pominiętych wskazówkach: W próbach, w których szczur zauważył wskazówkę (np. skierował wzrok w jej stronę), ale nie podjął żadnej reakcji, fazowe sygnały cholinergiczne również nie występowały. Oznacza to, że sygnalizacja cholinergiczna jest aktywowana tylko wtedy, gdy zwierzę nie tylko dostrzega wskazówkę, ale również wykonuje z nią skojarzone

Dowody z badań lezji na gryzoniachBadania lezji to metoda polegająca na uszkadzaniu określonych obszarów mózgu lub konkretnych typów neuronów, aby zbadać ich funkcje.Selektywne lezje cholinergiczne: W wielu badaniach na gryzoniach (szczurach) zastosowano immunotoksynę 192-IgG saporynę. Jest to specyficzna toksyna, która niszczy tylko neurony cholinergiczne przedniej części mózgu (BF) i ich projekcje do kory.Wpływ na zadania uwagowe: Po uszkodzeniu tych neuronów szczury wykazywały upośledzoną wydajność w różnych zadaniach oceniających funkcje uwagowe.Operacyjne zadanie utrzymanej uwagi (SAT): W tym zadaniu szczury muszą wykrywać sygnały (np. krótki błysk światła) i odpowiednio reagować. Po lezjach cholinergicznych ich zdolność do poprawnego wykrywania sygnału znacznie się pogorszyła. Co ważne, ich reakcje w próbach bez sygnału pozostały niezmienione, co sugeruje, że deficyt dotyczył konkretnie wykrywania sygnału, a nie ogólnej zdolności do reagowania.Zadanie podzielnej uwagi między modalnościami: W tym zadaniu zwierzęta muszą przetwarzać jednocześnie bodźce wzrokowe i słuchowe. Po uszkodzeniu neuronów cholinergicznych zauważono kompromis między szybkością a dokładnością reakcji w warunkach, gdzie nie było jasne, która modalność jest istotna (niepewność modalności). Szczury miały dłuższe czasy reakcji w blokach, gdzie prezentowano jednocześnie bodźce z dwóch modalności (bimodalne), w porównaniu z blokami jednokanałowymi (unimodalnymi).Zadanie z pięcioma wyborami i czasem reakcji: To zadanie ocenia zdolność zwierząt do szybkiego i dokładnego reagowania na bodźce pojawiające się w różnych miejscach. Po usunięciu cholinergicznych wejść z przyśrodkowej kory przedczołowej (mPFC), szczury wykazywały:Zmniejszoną dokładność wyboru: Szczególnie w warunkach zwiększonego obciążenia uwagowego, gdzie wymagana jest większa koncentracja.Zwiększone perseveracyjne reagowanie: To znaczy, że zwierzęta częściej powtarzały tę samą reakcję, nawet jeśli nie była ona już odpowiednia.Specyfika deficytów: Ważnym spostrzeżeniem jest to, że uszkodzenie neuronów cholinergicznych nie wpływało na wydajność w zadaniach, które nie wymagały intensywnego skupienia uwagi. To sugeruje, że deficyty są specyficzne dla funkcji uwagowych, a nie wynikają z ogólnego spadku zdolności poznawczych.2. Badania mikrodializy in vivoMikrodializa to technika pozwalająca na mierzenie w czasie rzeczywistym stężenia neuroprzekaźników w określonych obszarach mózgu u żywych zwierząt podczas wykonywania zadań.Wzrost uwalniania ACh podczas zadań uwagowych: Badania wykazały, że podczas wykonywania operacyjnych zadań uwagi przez szczury, następuje wzrost uwalniania acetylocholiny w korze czołowej i ciemieniowej.Zależność od wymagań uwagowych: Poziom uwalniania ACh różnił się w zależności od stopnia trudności zadania i wymagań dotyczących uwagi. Im większe wymagania uwagowe, tym większy wzrost uwalniania ACh.Brak bezpośredniej korelacji z wydajnością: Chociaż uwalnianie ACh wzrastało podczas zadań uwagowych, nie zaobserwowano bezpośredniej korelacji między poziomem ACh a konkretnymi wynikami wydajności. Oznacza to, że sam wzrost ACh nie gwarantował lepszej wydajności uwagowej.Kontrolne procedury: U zwierząt wykonujących zadania kontrolne, które nie wymagały skupienia uwagi, nie odnotowano znaczących zmian w uwalnianiu ACh. To potwierdza, że wzrost ACh jest związany z aktywnością uwagową.

Ważne jest, że fazowy tryb wyładowań w noradrenergicznym układzie pobudzenia został szczególnie powiązany z wpływami systemowymi, które występują w skalach czasowych istotnych dla funkcji poznawczych⁸,²⁶

W szczególności, rozszyfrowanie logiki interakcji między różnymi ramionami wstępującego układu pobudzenia [114] lub jak wzajemne połączenia między LC a resztą mózgu kontrolują jego dynamikę w czasie [12] to kluczowe pytania dla zrozumienia, w jaki sposób, w połączeniu z inherentną złożonością mózgu, LC jest w stanie koordynować koncert poznawczy.

Interesujące jest to, że główne leczenie ADHD zwiększa poziom zarówno dopaminy, jak i NA w przestrzeni presynaptycznej [98]. Choć może to wydawać się sprzeczne z intuicją, ważne jest, aby pamiętać, że wewnętrzne poziomy NA mogą powodować kompensacyjne redukcje tonicznego poziomu wyładowań LC (tj. zmniejszenie ogólnej intensywności smyczkowania [99,100]) przy jednoczesnym zwiększeniu poziomów katecholaminergicznych w korze przedczołowej w celu poprawy kontroli wykonawczej, być może poprzez modulację neuromodulacyjną odgórnie [12].

. W ciągu dnia dynamika neuronalna potrzebna do wspierania naszych zróżnicowanych zachowań jest znaczna: przełączamy się tam i z powrotem między różnymi ogniskami uwagi, angażujemy się w różne zadania i czasami nudzimy się przed zakończeniem konkretnej aktywności. Pojawiają się teoretyczne i empiryczne wsparcia dla tej koncepcji: niedawny model masy neuronalnej (Ramka 2) sugeruje, że rozproszone projekcje LC są w stanie wspierać wiele unikalnych trybów przetwarzania w mózgu [24], a złożoność sygnałów neuronalnych po stymulacji mózgu jest maksymalna w pośrednich stanach pobudzenia [72]. Oczywiście ma to sens z punktu widzenia zwierzęcia, ponieważ zdolność do eksploracji i uczenia się o nowym środowisku (np. poszukiwanie zasobów) jest napędzana przez kilka systemów korowych i podkorowych mózgu [22,73], a systemy, które mogą ułatwiać ich wyrafinowaną interakcję, niewątpliwie wzmacniają adaptacyjne zachowanie, a zatem działają jako kluczowe substraty dla selekcji naturalnej.

Na podstawie tych powiązań zasugerowano, że dynamiczne zmiany między trybami wyładowań LC pomagają adaptacyjnie przesuwać mózg między stanami promującymi unikalne zachowania i funkcje poznawcze. Na przykład, jeśli zwierzę koncentruje się na konkretnym elemencie swojego otoczenia (np. poluje lub spożywa zasłużony posiłek) i albo konkretny zasób się wyczerpie, albo pojawi się nowy, istotny bodziec (np. szelest w krzakach, potencjalnie odzwierciedlający głodnego drapieżnika), fazowy wybuch w LC może aktywować większą liczbę receptorów α1 w mózgu, a tym samym uczynić mózg podatnym na przetwarzanie nowego bodźca. Ten proces został nazwany "resetowaniem sieci" [67]. Zgodnie z tą hipotezą, istnieją dowody, że fazowe zwiększenia średnicy źrenicy towarzyszą zmianom w interpretacji percepcyjnej [69]

Umiarkowane poziomy tonicznej aktywności są związane z utrzymywanym pobudzeniem, które ułatwia precyzyjne kodowanie informacji sensorycznych [9,25]. Te zmiany ułatwiają poprawę wydajności uwagi, co hipotetycznie działa poprzez koordynację fazowych wyładowań LC z resztą systemu uwagi (tj. szybkie uderzenia smyczkiem), ostatecznie dostarczając mózgowi środki do wyzwalania precyzyjnych koalicji neuronalnych potrzebnych do śledzenia istotnego celu uwagi, pozostawiając resztę systemu niezakłóconą. Z kolei wyższe poziomy tonicznej aktywności są związane z bardziej gorączkowym, rozdrażnionym trybem poznawczym [68]

Poprzez nadawanie stosunkowo niskowymiarowego sygnału do reszty mózgu, który zwiększa receptywność i pobudliwość regionów docelowych, wzorce aktywności w LC mogą (nieco wbrew intuicji) promować formowanie się quasi-krytycznego reżimu [24]. Efekt jest pozornie prosty: poprzez globalne wzmocnienie wzorców aktywności, te regiony o średnim poziomie aktywności mogą teraz przekroczyć nieliniową barierę, która drastycznie zwiększa ich częstość wyładowań (znaną jako "bifurkacja" w teorii systemów dynamicznych [43]). Innymi słowy, neurony, które są już częściowo aktywne (tj. przetwarzają sygnały glutaminergiczne), mogą teraz "wyróżnić się" z tła aktywności [44] i w ten sposób wpłynąć na ewoluujący stan przestrzenno-czasowy mózgu, który kontroluje różnorodny zestaw stanów mózgu, w tym funkcje poznawcze [45,46], kodowanie pamięci [47,48], uczenie się percepcyjne [49,50], wydajność motoryczną [51] i świadomość percepcyjną [38,52,53]. Obecnie istnieją empiryczne dowody wspierające ten stosunkowo globalny efekt LC na dynamikę całego mózgu zarówno u gryzoni [10], jak i u ludzi [18,19,38,54–57]. Jednak dalsze badania, które mogą mierzyć (lub stymulować) LC podczas jednoczesnego śledzenia lokalnego uwalniania i wpływu NA [26,58] w więcej niż jednym regionie (szczególnie w różnych kontekstach behawioralnych) są potrzebne, aby potwierdzić biologiczny mechanizm indukowanych przez NA zmian w topologii sieci na dużą skalę.

LC jest także jądrem przedmotorycznym układu autonomicznego, regulującym aktywność układu współczulnego poprzez projekcje do jądra pośrednio-bocznego w rdzeniu przedłużonym, między innymi [14]. To poprzez te projekcje LC ma wpływ na rozszerzenie źrenicy [27–31], co jest miarą często używaną do pośredniego wnioskowania o wyładowaniach LC (Ramka 1).

Aktywność neuronalna wyłaniająca się z kory mózgowej jest wysoce ustrukturyzowana [1,2], ale także dynamiczna [3–5] i specyficzna dla kontekstu [6,7]. Podczas gdy wiele struktur wpływa na dynamikę całego mózgu, w ostatnich latach LC, kluczowy węzeł w wstępującym układzie noradrenergicznym, przyciąga znaczną uwagę ze względu na swoją rolę w kształtowaniu dynamiki sieci mózgowych wspierających funkcje poznawcze [8–13]. Poprzez rozległe, ale niezmielinizowane włókna unerwiające prawie każdy region mózgu [14,15], LC uwalnia neuromodulacyjny ligand znany jako noradrenalina (NA)/norepinefryna. Zamiast bezpośrednio przekazywać potencjał czynnościowy do komórki docelowej, NA zmienia receptywność i pobudliwość komórek docelowych [16]. Interakcje między włóknami LC, lokalnymi kanałami jonowymi komórek, wewnętrzną dynamiką wapnia i lokalnym przetwarzaniem glutaminergicznym uważane są za ułatwiające złożone, adaptacyjne zachowanie [17,18]; jednak dopiero zaczynamy zgłębiać wiele i różnorodne tryby inherentne dla tego złożonego systemu [10,11,15,18,19].

Wzrost fazowej aktywności w LC (względem BNM) poprzedzał wzrost średniego poziomu integracji (Rysunek 1d) w korze mózgowej, który był zdominowany przez kory czołowo-ciemieniowe (Dodatkowy Rysunek 2; podzielone według 17 sieci spoczynkowych zidentyfikowanych w³⁰). Co interesujące, ta globalna integracja była przeciwstawiana przez względną segregację topologiczną kory limbicznej, wzrokowej i motorycznej (Dodatkowy Rysunek 2). Ten wzrost synchronizacji kory czołowo-ciemieniowej po wzroście koordynacji sensoryczno-limbicznej i aktywności LC może odzwierciedlać pobudzenie-zwiększone przetwarzanie bodźców sensorycznych³¹,³². Ponadto integracja regionalna występowała wcześniej w prawej niż w lewej półkuli (p < 0,001; Rysunek 1e), co jest zgodne z znanym anatomicznym przesunięciem układu LC³³,³⁴. Razem te odkrycia dostarczają solidnych dowodów na hipotezę, że równowaga między noradrenergicznym a cholinergicznym tonem wstępującym ułatwia przejście w kierunku topologicznej integracji w całej sieci czołowo-ciemieniowej mózgu¹⁵.

Wstępujący układ pobudzenia zawiera również znaczną heterogeniczność—unikalne populacje komórek projektują w różny sposób do kory mózgowej i uwalniają różne neuroprzekaźniki. Jednym z kluczowych rozróżnień jest podział między neuromodulacją adrenergiczną (głównie za pośrednictwem miejsca sinawego, LC), która promuje pobudzenie i zachowania eksploracyjne⁷, a neuromodulacją cholinergiczną (taką jak poprzez jądro podstawne Meynerta, BNM), która jest związana z koncentracją uwagi i czujnością⁸. Te wysoko połączone struktury promują zarówno czuwanie, jak i pobudzenie¹⁰,¹¹, choć poprzez różne topologiczne projekcje do kory mózgowej: LC projektuje w sposób dyfuzyjny, przekraczając typowe granice specjalistyczne, podczas gdy BNM projektuje w sposób bardziej ukierunkowany, specyficzny dla regionu¹² (Rysunek 1a). Oba systemy zostały również powiązane z odrębnymi i komplementarnymi zasadami obliczeniowymi: zakłada się, że noradrenergiczny LC moduluje interakcje między neuronami (wzmocnienie multiplikatywne; Rysunek 1a, czerwony)¹³, podczas gdy cholinergiczny BNM ułatwia normalizację dywizyjną (wzmocnienie odpowiedzi; Rysunek 1a, zielony)¹⁴. Na podstawie tych cech anatomicznych i obliczeniowych postawiliśmy hipotezę, że interakcja między tymi dwoma systemami neuromodulacyjnymi jest kluczowa dla pośredniczenia w dynamicznej, elastycznej równowadze między integracją a segregacją w mózgu¹⁵.

Układ pobudzenia składa się z szeregu jąder rozproszonych w pniu mózgu i przedmózgowiu, które wysyłają dalekosiężne aksony do reszty centralnego układu nerwowego⁵. W miejscach docelowych neurony pobudzenia uwalniają neuromodulujące neuroprzekaźniki, które kształtują i ograniczają tryb przetwarzania regionu—zmieniając ich pobudliwość i reaktywność bez konieczności wywoływania potencjału czynnościowego⁴,⁶. W rezultacie subtelne zmiany w stężeniu neuromodulujących substancji chemicznych mogą powodować ogromne zmiany w dynamice regionów docelowych, prowadząc do nieliniowych efektów na skoordynowane wzorce aktywności, które wyłaniają się z „prostych” obwodów neuronalnych⁴.

Widząc przez pryzmat naszej muzycznej analogii, zaburzenia takie jak ADHD można postrzegać jako szybkie przełączanie się między różnymi stylami, choć z względnym przesunięciem w kierunku zwiększonego tonu LC (prawy i lewy przesunięty niebieski szczyt na Rysunku 3). Zgodnie z tą perspektywą, istnieją silne dowody, że osoby z ADHD mają dysregulację katecholaminergiczną (tj. noradrenergiczną i dopaminergiczną). Konkretnie, osoby z ADHD mają przebywać w suboptymalnym (tj. zwiększonym [prawy szczyt] lub zmniejszonym [lewy szczyt]) stanie LC, który może albo zwiększyć (albo zmniejszyć) wrażliwość na rozpraszające bodźce. Co ważne, oba stany zwiększyłyby potrzebę zwiększonej kontroli wykonawczej [97] normalnie używanej do skupienia się na behawioralnie istotnych odpowiedziach fazowych [75], co prowadzi do znacznego rozproszenia uwagi. To sugeruje nową hipotezę: że osoby z ADHD prawdopodobnie mają bardziej zmienną dynamikę LC, która powoduje szybkie przełączanie i ponowne skupienie się na różnych zadaniach poznawczych (Rysunek 3). Interesujące jest to, że główne leczenie ADHD zwiększa poziom zarówno dopaminy, jak i NA w przestrzeni presynaptycznej [98]. Choć może to wydawać się sprzeczne z intuicją, ważne jest, aby pamiętać, że wewnętrzne poziomy NA mogą powodować kompensacyjne redukcje tonicznego poziomu wyładowań LC (tj. zmniejszenie ogólnej intensywności smyczkowania [99,100]) przy jednoczesnym zwiększeniu poziomów katecholaminergicznych w korze przedczołowej w celu poprawy kontroli wykonawczej, być może poprzez modulację neuromodulacyjną odgórnie [12]. Zgodnie z tym pomysłem, niedawne badanie użyło pupilometrii (Ramka 1) podczas wymagającego zadania pamięci roboczej, aby pokazać, że metylofenidat zwiększył wielkość wywołanych rozszerzeń źrenicy (sugerujących zwiększoną fazową aktywność LC) i wydajność zadania u osób z ADHD [101]. Jednak inni argumentowali, że nieprawidłowości uwagi mogą również wynikać z niższych poziomów NA [102]. W każdym razie zbieżne wyniki dostarczają dowodów łączących dysregulację LC z patofizjologią ADHD.

Poprzez analogię, sugeruje to, że przełączanie się między różnymi procesami poznawczymi (melodiami), takimi jak manipulacja pamięcią roboczą i skupienie uwagi, jest podobne do dynamicznie ewoluującego, złożonego utworu muzycznego. W ciągu dnia dynamika neuronalna potrzebna do wspierania naszych zróżnicowanych zachowań jest znaczna: przełączamy się tam i z powrotem między różnymi ogniskami uwagi, angażujemy się w różne zadania i czasami nudzimy się przed zakończeniem konkretnej aktywności. Pojawiają się teoretyczne i empiryczne wsparcia dla tej koncepcji: niedawny model masy neuronalnej (Ramka 2) sugeruje, że rozproszone projekcje LC są w stanie wspierać wiele unikalnych trybów przetwarzania w mózgu [24],

Na podstawie tych powiązań zasugerowano, że dynamiczne zmiany między trybami wyładowań LC pomagają adaptacyjnie przesuwać mózg między stanami promującymi unikalne zachowania i funkcje poznawcze. Na przykład, jeśli zwierzę koncentruje się na konkretnym elemencie swojego otoczenia (np. poluje lub spożywa zasłużony posiłek) i albo konkretny zasób się wyczerpie, albo pojawi się nowy, istotny bodziec (np. szelest w krzakach, potencjalnie odzwierciedlający głodnego drapieżnika), fazowy wybuch w LC może aktywować większą liczbę receptorów α1 w mózgu, a tym samym uczynić mózg podatnym na przetwarzanie nowego bodźca. Ten proces został nazwany "resetowaniem sieci" [67]. Zgodnie z tą hipotezą, istnieją dowody, że fazowe zwiększenia średnicy źrenicy towarzyszą zmianom w interpretacji percepcyjnej [69]. Poprzez naszą analogię, ten mechanizm może być najlepiej reprezentowany jako ostre uderzenie po wielu strunach, po którym może być zagrana nowa melodia na instrumencie (Rysunek 2D).

. W taki sam sposób tryb wyładowań w LC różni się znacznie w różnych stanach pobudzenia [62]. Umiarkowane poziomy tonicznej aktywności są związane z utrzymywanym pobudzeniem, które ułatwia precyzyjne kodowanie informacji sensorycznych [9,25]. Te zmiany ułatwiają poprawę wydajności uwagi, co hipotetycznie działa poprzez koordynację fazowych wyładowań LC z resztą systemu uwagi (tj. szybkie uderzenia smyczkiem), ostatecznie dostarczając mózgowi środki do wyzwalania precyzyjnych koalicji neuronalnych potrzebnych do śledzenia istotnego celu uwagi, pozostawiając resztę systemu niezakłóconą.

W teorii systemów dynamicznych takie nagłe zmiany nazywane są bifurkacjami. Oznacza to, że niewielka zmiana w jednym parametrze (tu: pobudliwość neuronów) może prowadzić do dużych zmian w zachowaniu całego systemu (tu: aktywności mózgu).

"Poprzez nadawanie stosunkowo niskowymiarowego sygnału do reszty mózgu, który zwiększa receptywność i pobudliwość regionów docelowych, wzorce aktywności w LC mogą (nieco wbrew intuicji) promować formowanie się quasi-krytycznego reżimu [24]."Sygnał wysyłany przez LC jest "niskowymiarowy", co oznacza, że nie niesie ze sobą skomplikowanej informacji, ale wpływa na ogólny stan pobudzenia neuronów. Zwiększając receptywność (zdolność do odbierania sygnałów) i pobudliwość neuronów w różnych regionach mózgu, LC może promować stan bliski krytycznemu. Quasi-krytyczny reżim to taki, w którym mózg jest bliski punktu przejścia między różnymi stanami aktywności, co zwiększa jego zdolność do adaptacji i reakcji na bodźce.

Jednak gdy znajduje się w dendrytach grubych, dwutuftowych neuronów piramidowych kory, aktywacja tego samego receptora może ułatwiać sprzężenie między dendrytami a ciałem komórki poprzez zamykanie kanałów jonowych HCN Ih [36,40]. Ten ostatni mechanizm ma ważną hipotetyczną rolę zarówno w pamięci roboczej, jak i percepcji, albo poprzez utrzymanie powtarzających się sygnałów pobudzających [36], albo poprzez proces amplifikacji apikalnej [40] w różnych klasach neuronów piramidowych kory.

Wpływ na modulację sieci neuronalnych: Ponieważ oba te węzły są kluczowe dla neuromodulacji (LC dla układu noradrenergicznego, nbM dla cholinergicznego), ich strukturalna łączność może odgrywać ważną rolę w regulacji funkcji poznawczych.

Ponadto wiadomo, że LC wysyła projekcje do nbM, które ostatecznie pobudzają cholinergiczne jądro, jednak to samo nie dotyczy nbM, które może wpływać na LC tylko pośrednio poprzez wspólne cele (Schwarz & Luo, 2015; Zaborszky et al., 1993, 2015; Zaborszky & Gombkoto, 2017). To "jednokierunkowe" połączenie implikuje precyzyjny topologiczny związek między LC a nbM, który prawdopodobnie zapewnia ważne ograniczenia na to, jak te dwa węzły wpływają na ewoluującą dynamikę mózgu.

Na podstawie tych cech niedawno zaproponowaliśmy, że rekrutacja noradrenergicznego systemu przesunie sieci mózgu w stan zwiększonej integracji sieciowej (Shine, Aburn, et al., 2018; Shine, van den Brink, et al., 2018), podczas gdy system cholinergiczny został powiązany z relatywną segregacją topologii sieci (Zaborszky et al., 2015). W poprzedniej pracy zaobserwowaliśmy dowody na te efekty sieciowe w danych fMRI w stanie spoczynku 7T (Munn et al., 2021).

Główne korowo-projekcyjne węzły tych systemów – noradrenergiczne miejsce sinawe (LC) (Carter et al., 2010) i cholinergiczne jądro podstawne Meynerta (nbM) (Lee & Dan, 2012) – są zdolne do zmiany aktywności oscylacyjnej w całym mózgu: zazwyczaj poprzez zmniejszenie synchronicznej aktywności mózgu o niskiej częstotliwości, jednocześnie zwiększając aktywność mózgu o wysokiej częstotliwości (Castro-Alamancos & Gulati, 2014; Lin et al., 2015; Mena-Segovia et al., 2008). Może to ostatecznie zmienić skalę czasową wpływów neuronalnych na sieć mózgu (Shine, 2019). Co ciekawe, pomimo podobnych mechanizmów działania, noradrenergiczny i cholinergiczny system są związane z odrębnymi sygnaturami poznawczymi: system cholinergiczny został powiązany z selekcją uwagi, wzmocnionym wykrywaniem sygnałów, kodowaniem pamięci i specyficznością poznawczą (Hasselmo & Sarter, 2011; Noudoost & Moore, 2011), podczas gdy system noradrenergiczny jest zaangażowany w koordynację pobudzenia (Samuels & Szabadi, 2008), optymalizację równowagi między wydajnością zadania (Aston-Jones & Cohen, 2005), wykrywaniem istotności (Sara & Bouret, 2012) i zachowaniami eksploracyjnymi (Sara & Bouret, 2012).

. Systemy neuromodulacyjne składają się z szeregu autonomicznych jąder w pniu mózgu i przodomózgowiu, które wysyłają różnorodne projekcje anatomiczne w całym mózgu, gdzie uwalniają neurotransmitery, które angażują kaskady drugich przekaźników w docelowych neuronach, zmieniając receptywność i/lub pobudliwość neuronów (Marder, 2012; Shine, 2019). Wpływ tych regionów ostatecznie prowadzi do efektów na dużą skalę na makroskopową dynamikę neuronalną (Brown et al., 2011; Shine et al., 2021a), które są znane z ułatwiania nowych reżimów dynamicznych (Aston-Jones & Cohen, 2005; McGinley et al., 2015; Wainstein et al., 2022).

Te przesunięcia w topologii sieci rozciągają się wzdłuż osi zdefiniowanej przez dwa ekstrema: stany segregowane, w których regiony są silnie połączone z innymi regionami w ciasno powiązanych "wspólnotach" i słabo połączone poza tymi wspólnotami, oraz stany zintegrowane, które odnoszą się do silnych funkcjonalnych połączeń między regionami różnych wspólnot (Sporns, 2013).

Pień mózgu i przedmózgowie podstawowe mieszczą większość neuromodulacyjnych systemów mózgu [120]. Przez cały rdzeń przedłużony, most, śródmózgowie, podwzgórze i przedmózgowie podstawowe znajduje się plątanina wysoko zachowanych jąder, które szeroko projektują do reszty mózgu, nasycając istniejące obwody elastycznością niezbędną do odblokowania szeregu dynamicznych wzorców neuronalnych.Chociaż w rozproszonym neuromodulacyjnym systemie mózgu obecny jest szeroki zakres różnych jąder, główne regiony obejmują: (i) układ cholinergiczny, w tym jądro mostowo-móżdżkowe (PPN) projektujące do wzgórza/pnia mózgu, jądra przegrody projektujące do hipokampu oraz podstawne jądro Meynerta (BnM) projektujące do kory, prążkowia i wzgórza; (ii) wstępujące jądra katecholaminergiczne, w tym regiony dopaminergiczne (brzuszne pole nakrywki, VTA; niebieski) i noradrenergiczne (miejsce sinawe, LC; czerwony); (iii) włókna serotoninergiczne grzbietowego układu szwu (DR; fioletowy); oraz (iv) układ oreksynergiczny bocznego podwzgórza (LHyp; Rysunek I).Należy zauważyć, że wiele jąder modulujących zawiera również neurony, które projektują neurotransmitery glutaminian i GABA [121], sugerując, że zachowują zdolność do działania w bardziej ukierunkowany sposób w krótszych skalach czasowych. Ponadto każde z tych jąder ma odrębny zestaw projekcji, co z kolei ma stanowić podstawę ich unikalnego zaangażowania w określone domeny behawioralne. Na przykład silna projekcja cholinergiczna z przegrody do hipokampu uważana jest za podstawę kodowania pamięci [122], podczas gdy projekcje z LC do kory i wzgórza są hipotetycznie uważane za ułatwiające pobudzenie korowe [56,65].

Rola acetylocholiny w pamięci roboczej i odporności na dystraktoryInterakcja między uwagą a pamięcią roboczą jest mediowana przez acetylocholinę (ACh) poprzez specyficzne receptory (Nicα4β2R), które pomagają chronić zawartość pamięci roboczej przed zakłóceniami.Sygnalizacja cholinergiczna wspiera kodowanie pamięci, jednocześnie pomagając w odpieraniu zakłóceń od zbędnych bodźców, poprawiając retencję pamięci i efektywność poznawczą.

Układ cholinergiczny w uwadze i wykrywaniu sygnałów:Układ cholinergiczny selektywnie zwiększa pobudliwość w określonych regionach mózgu, aby poprawić wykrywanie sygnałów i wykonywanie zadań.W zadaniach dotyczących uwagi aktywność cholinergiczna reguluje uwagę, szczególnie poprzez receptor α7 nAChR w jądrze siatkowatym wzgórza, co jest kluczowe dla kontroli uwagi.

Funkcje biologiczne obsługiwane przez PFC są bardzo wrażliwe na zmiany neurochemiczne, zwłaszcza na katecholaminy, noradrenalinę (NE) i dopaminę (DA) [9]. NE i DA odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu nastroju, pobudzenia i zachowania. Stany niskiego pobudzenia są związane z niskim wyładowaniem komórek NE [13, 14], podczas gdy sytuacje wymagające czujności wymagają umiarkowanego tonicznego wyładowania i zwiększonego fazowego wyładowania komórek zawierających NE i DA [14–18]. W stresujących okolicznościach występują wysokie poziomy katecholamin w PFC [16, 19] w wyniku wysokiego, tonicznego wyładowania neuronów NE [14, 15] i neuronów DA [20]. Badania na zwierzętach wykazały również, że neurony PFC mają zdolność utrzymywania modalności specyficznej informacji „na linii” i wykorzystania tej informacji do kierowania zachowaniem tych zwierząt w braku wskazówek środowiskowych [21]. Inny ważny aspekt efektu związanego z NE na aspekty poznawcze i behawioralne człowieka jest związany z enzymem, który syntetyzuje NE – beta hydroksylazą dopaminową. Niższa aktywność tego enzymu jest związana ze słabymi funkcjami wykonawczymi [22], słabą uwagą [23] i impulsywnością [24].

2. Utrata funkcji przedsionkowej i funkcje poznawczeUtrata funkcji przedsionkowej, często niezdiagnozowana u dzieci z powodu trudności komunikacyjnych, może znacząco wpływać na różne zdolności poznawcze. Kilka kwestionariuszy pediatrycznych (np. Pediatric Vestibular Symptom Questionnaire, Pediatric Visually Induced Dizziness Questionnaire) zostało wykorzystanych do oceny objawów przedsionkowych, jednak wpływ VL na funkcje poznawcze u dzieci jest wciąż mało zbadany. Wcześniejsze badania dorosłych wykazały, że dysfunkcja przedsionkowa może prowadzić do problemów z pamięcią roboczą, rotacją mentalną, uwagą i nawigacją przestrzenną.Pamięć robocza wzrokowo-przestrzenna: Deficyty w tej pamięci, obserwowane u dorosłych z VL, wiążą się z gorszymi wynikami w zadaniach wymagających mentalnej reprezentacji sekwencji przestrzennych.Rotacja mentalna: Rotacja mentalna, czyli zdolność do obracania obiektów w umyśle, jest często upośledzona u osób z VL. Dorośli z VL wykazują trudności w mentalnym przekształcaniu perspektywy ciała (Egocentryczna Transformacja Mentalna) i obiektów w przestrzeni (Transformacja Mentalna Obiektów).Selektywna uwaga: Selektywna uwaga, zdolność do skupienia się na istotnych bodźcach przy jednoczesnym ignorowaniu rozpraszaczy, może być również zaburzona przez VL. Badania na dorosłych sugerują wolniejsze czasy reakcji i mniej dokładne wyniki w zadaniach wymagających selektywnej uwagi.Orientacja przestrzenna: Orientacja przestrzenna, czyli zdolność do nawigacji i relacji pozycji ciała w stosunku do otoczenia, jest często zmieniona u osób z zaburzeniami przedsionkowymi, co potwierdzają badania z użyciem zadań nawigacyjnych, takich jak labirynty.3. MetodyBadanie obejmowało 13 dzieci z utratą funkcji przedsionkowej (średnia wieku 10,5 lat) i 60 dzieci w wieku dopasowanym (średnia wieku 10,7 lat). Dzieci zostały poddane serii testów neuropsychologicznych mających na celu ocenę czterech funkcji poznawczych dotkniętych przez utratę funkcji przedsionkowej:Pamięć robocza wzrokowo-przestrzenna: Oceniana za pomocą testu Corsi Block Tapping Task, gdzie dzieci musiały zapamiętać i odtworzyć sekwencje bloków zarówno w kolejności prostej, jak i odwrotnej.Rotacja mentalna: Oceniana za pomocą zadania Geometric Puzzles z NEPSY-II, gdzie dzieci musiały mentalnie obrócić obiekty, aby dopasować kształty geometryczne.Selektywna uwaga wzrokowa: Testowana za pomocą zadania anulowania twarzy, gdzie dzieci musiały zidentyfikować określone twarze spośród rozpraszających elementów w określonym czasie.Orientacja przestrzenna: Mierzona za pomocą zadania Mazes 5–12, gdzie dzieci nawigowały po coraz bardziej skomplikowanych labiryntach, a ich wydajność oceniano na podstawie czasu, błędów i odległości.4. WynikiDzieci z utratą funkcji przedsionkowej wykazały znaczące deficyty poznawcze w porównaniu do grupy kontrolnej w zadaniach dotyczących pamięci roboczej, rotacji mentalnej i orientacji przestrzennej, ale nie w zadaniach dotyczących selektywnej uwagi.Pamięć robocza wzrokowo-przestrzenna: Dzieci z VL zapamiętywały mniej sekwencji w zadaniach prostych i odwrotnych w porównaniu do grupy kontrolnej. Grupa VL: zadanie proste (średnia = 6,3 ± 1,9), zadanie odwrotne (średnia = 5,3 ± 2,6); grupa kontrolna: zadanie proste (średnia = 8,2 ± 2,3), zadanie odwrotne (średnia = 7,3 ± 2,0).Rotacja mentalna: Dzieci z VL osiągnęły gorsze wyniki w zadaniach rotacji mentalnej, z niższą dokładnością w porównaniu do grupy kontrolnej (wynik średni dla VL = 25,4 ± 6, kontrola = 30,8 ± 5,1).Selektywna uwaga wzrokowa: Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w pomiarach selektywnej uwagi.Orientacja przestrzenna: Dzieci z VL przebyły większą odległość w labiryntach (średnia odległość dla VL = 96,4 ± 66,6) niż grupa kontrolna (średnia odległość = 60,4 ± 66,3), co wskazuje na trudności w nawigacji.5. DyskusjaWyniki sugerują, że utrata funkcji przedsionkowej u dzieci wpływa na dynamiczne procesy poznawcze (takie jak pamięć robocza, rotacja mentalna i orientacja przestrzenna), podczas gdy statyczne procesy, takie jak uwaga wzrokowa, pozostają nienaruszone. Jest to zgodne z wynikami badań dorosłych, gdzie VL wpływa głównie na zadania wymagające ruchu mentalnego lub przekształceń. Badanie podkreśla znaczenie oceny funkcji poznawczych wraz z testowaniem przedsionkowym u dzieci, zwłaszcza u tych z towarzyszącą utratą słuchu lub dysfunkcją przedsionkową.Zadania dynamiczne a statyczne: Zadania, które wykazały deficyty (pamięć robocza, rotacja mentalna, nawigacja w labiryncie), obejmowały dynamiczne procesy poznawcze wymagające ruchu mentalnego lub przekształceń. Z kolei zadania, takie jak test anulowania twarzy, który wymagał rozpoznania statycznego, nie wykazały istotnych różnic.

Prawidłowe funkcje sensoryczne mają fundamentalne znaczenie dla typowego rozwoju mózgu. Początkowa organizacja kory mózgowej jest napędzana głównie przez czynniki wewnętrzne (np. genetyczne) (Pallas, 2001). Jednak podążając za tymi wczesnymi podstawowymi krokami, bodźce sensoryczne dodatkowo motywują, informują i udoskonalają dojrzewanie mózgu. Na przykład wpływy zewnętrzne w dużej mierze określają, które połączenia przetrwają przycinanie synaptyczne w rozwoju kory mózgowej (Hebb, 1949; Huttenlocher & Dabholkar, 1997). Ponadto wydaje się, że normalna aktywność sensoryczna jest pozytywnie związana z początkiem i wzrostem aktywności hamującej w całym mózgu podczas rozwoju (Foeller, 2004), co ma zasadnicze znaczenie dla ustanowienia właściwej równowagi pobudzenia i hamowania oraz inicjacji i zamykania wrażliwych okresów potrzebnych do dojrzałego funkcjonowania (Dorrn et al., 2010; Hensch, 2005; Cardon powiedział:Uhlhaas & Singer, 2012). Jednym z ważnych aspektów rozwoju mózgu, w którym wydaje się pośredniczyć funkcja hamująca, jest synchronizacja oscylacji nerwowych w obrębie i między obszarami mózgu (zwłaszcza w paśmie oscylacyjnym gamma; Uhlhaas & Singer, 2006, 2012; Uhlhaas i in., 2010). Brak tej koordynacji czasowej może potencjalnie prowadzić do wad rozwojowych kanonicznych sieci mózgowych, takich jak sieć trybu domyślnego (DMN), co może prowadzić do zmniejszonej koordynacji funkcji globalnych, a także izolacji lokalnych procesorów. Takie procesy mogą przyczyniać się do rozwoju stanów patologicznych. Ze względu na takie czynniki, wewnętrznie ustalone ścieżki neuronowe nie są wystarczające do dojrzewania w kierunku funkcji podobnych do dorosłych.

Jeden prosty przykład rozwojowego i funkcjonalnego wpływu nieprawidłowości sensorycznych u ludzi można zaobserwować u osób, u których występuje częściowa lub całkowita utrata czucia. Ludzie, którzy doświadczają zarówno głuchoty, jak i ślepoty, wykazują zmiany w funkcjonowaniu i organizacji mózgu, co z kolei okazuje się być związane z wydajnością funkcjonalną (Niemeyer i Starlinger, 1981; Neville i Lawson, 1987; Lepore i inni, 1998; Rettenbach i in., 1999; Bavalier i inni, 2000; Levänen, 2001; Bavelier & Neville, 2002; Merabet & Pascual-Leone, 2010). Na przykład dzieci, które rodzą się z ubytkiem słuchu, wykazują opóźnienia w dojrzewaniu kory słuchowej, jeśli stymulacja słuchowa nie jest zapewniona za pomocą protez słuchowych (tj. aparatów słuchowych i/lub implantów ślimakowych) w wrażliwym okresie (Ponton, 1996; Sharma i inni, 1997; Sharma i in., 2002a, 2002b, 2005). Ponadto liczne badania na ludziach i zwierzętach wykazały, że dorośli z głęboką głuchotą doświadczają reorganizacji kory słuchowej zarówno przez układ wzrokowy, jak i somatosensoryczny – określaną jako reorganizacja międzymodalna (Buckley i Tobey, 2011; Doucet, Bergeron, Lassonde, Ferron, & Lepore, 2006; Fine, Finney, Boynton i Dobkins, 2005; Finney, Clementz, Hickok i Dobkins, 2003; Neville i inni, 1983; Rebillard i inni, 1977; Sadato, 2005). Podobnie, zarówno bodźce słuchowe, jak i somatosensoryczne (np. czytanie alfabetem Braille'a) aktywują korę wzrokową u niewidomych dorosłych (Hyvarinen i in., 1981a, 1981b; Neville i inni, 1983; Uhl i inni, 1991 Kujala i inni, 1995; Sadato i inni, 1996; Cohen i inni, 1997; Hamilton & Pascual-Leone, 1998; Roder i in., 1999). Ostatnie doniesienia rozszerzają to pojęcie, przedstawiając dowody na to, że dzieci, które urodziły się z ciężkimi przypadkami ubytku słuchu, ale u których funkcje słuchowe zostały przywrócone za pomocą protez słuchowych, wykazują międzymodalną reorganizację kory słuchowej (Campbell i Sharma, 2016; Sharma i Glick, 2016; Sharma, Campbell i Cardon, 2015). Co więcej, u dzieci, u których zdiagnozowano zaburzenie ze spektrum neuropatii słuchowej (ANSD) – zaburzenie słuchowego przetwarzania czasowego – również wykazują nieprawidłowości w dojrzewaniu kory mózgowej (Campbell et al., 2011; Cardon i Sharma, 2013; Cardon, Campbell i Sharma, 2012; Sharma i Cardon, 2015; Sharma i in., 2011). Również centralne zaburzenie przetwarzania słuchowego (CAPD), które charakteryzuje się deficytami w lokalizacji dźwięku, dyskryminacji, rozpoznawaniu wzorców, przetwarzaniu czasowym i przetwarzaniu dźwięku w hałasie tła, przy braku peryferyjnego ubytku słuchu jest również związane z nieprawidłowymi reakcjami słuchowymi kory mózgowej (Koravand i in., 2017). Wydaje się więc, że zarówno ilość, jak i rodzaj bodźców sensorycznych może wpływać na dojrzewanie kory czuciowej.

Główny wniosek z obecnego badania wydaje się być sprzeczny z poprzednim badaniem dotyczącym związku między aktywnością motoryczną a wymaganiami przetwarzania poznawczego, które wskazywało, że dzieci z ADHD poruszały się bardziej w wyższych warunkach (zadania 1-back/2-back) w porównaniu z niższymi warunkami zapotrzebowania na przetwarzanie poznawcze (zadania z czasem reakcji prostej/wyboru) (Hudec i in., 2015). Zadania o najniższych wymaganiach w zakresie przetwarzania poznawczego w badaniu Hudec i in. (2015) (tj. zadania związane z czasem reakcji) wymagały jednak znacznie mniej wymagających procesów wyższego poziomu w porównaniu z zadaniem o najniższych wymaganiach poznawczych w bieżącym badaniu (rozpiętość cyfr do przodu) i mogą odpowiadać za rozbieżne wyniki. W przeciwieństwie do tego, główne wyniki obecnego badania są zgodne z niedawną metaanalizą, w której zbadano związek między zapotrzebowaniem poznawczym a poziomem aktywności w ADHD i stwierdzono, że wyższy poziom aktywności występował podczas zadań o wysokim popycie poznawczym (np. zadań związanych z funkcjonowaniem wykonawczym, takich jak zadania eksperymentalne w obecnym badaniu) w porównaniu z zadaniami o niskim popycie poznawczym, takimi jak malowanie. swobodna zabawa i oglądanie telewizji (tj. podobne do czynności rysunkowych, w które angażowały się dzieci podczas obecnego badania) (Kofler i in., 2016)

Główny wniosek z badania – a mianowicie, że aktywność motoryczna dzieci wzrosła ponad dwukrotnie w stosunku do wyjściowego stanu kontrolnego do poziomu bezwzględnego w czterech warunkach zadań poznawczych – był zgodny z wyjaśnieniem "wszystko albo nic". Ogólna wielkość wzrostu aktywności motorycznej dużej była zadziwiająco podobna dla obu grup, chociaż dzieci z ADHD konsekwentnie wykazywały wyższy poziom ruchu w porównaniu z dziećmi TD. Odkrycie, że regulacja w górę ruchu fizycznego nie różni się znacząco po nałożeniu ogólnych (np. kodowanie/krótkie zachowywanie informacji związanych z zadaniem) i wyższego poziomu wymagań dotyczących przetwarzania poznawczego (tj. stabilizowania, aktualizowania i działania na informacji) sugeruje, że umiarkowany poziom ruchu fizycznego jest potrzebny do promowania mechanizmów związanych z pobudzeniem, gdy jest zaangażowany w czynnościach poznawczych związanych z układem WM i że po osiągnięciu tego poziomu dodatkowy ruch jest zbędny (Hebb, 1955; Yerkes & Dodson, 1908). Dynamika leżąca u podstaw tej proponowanej relacji pozostaje jednak spekulatywna i wymaga empirycznej analizy obejmującej nałożenie wymagań poznawczych i jednoczesny pomiar poziomu aktywności i mechanizmów pobudzenia związanych z mózgiem.

W przeciwieństwie do tego, większość badań wykazała negatywne skojarzenia stosowane między obiektami i oceny informatorów, które mogą łączyć ruch fizyczny z innymi objawami (np. impulsywnością). W tym celu zdolność do wiarygodnej i precyzyjnej oceny ruchu fizycznego ma kluczowe znaczenie dla planowania interwencji. Na przykład, w zakresie, w jakim ruch fizyczny zwiększa pobudzenie fizjologiczne i poprawia funkcje poznawcze u dzieci z ADHD, podejścia behawioralne, które nadmiernie ograniczają ruch fizyczny, mogą mieć niezamierzony, niekorzystny wpływ na funkcjonowanie poznawcze i akademickie, jak argumentowano wcześniej (Rapport i in., 2009). Ten tok rozumowania doprowadził do rosnącej popularności podejścia "wić się, aby się uczyć" lub "swobody poruszania się" w klasie w klasie, które pozwala na wyższy poziom ruchu fizycznego, jednocześnie ukierunkowując na wtargnięcia werbalne i inne zachowania, które są destrukcyjne dla rówieśników (Kofler i in., 2016). Jednak skuteczność tych podejść pozostaje nieznana, częściowo ze względu na wyzwania pomiarowe związane z różnicowaniem nadmiernego ruchu motorycznego od innych zachowań ocenianych pod parasolem "nadpobudliwość/impulsywność", jak opisano poniżej.

W przeciwieństwie do tego, duża liczba dowodów sugeruje negatywne powiązania między nadpobudliwością a szerokim zakresem objawów związanych z ADHD i upośledzeniem funkcjonalnym, począwszy od problemów społecznych (np. Bunford i in., 2014; Kofler, Harmon i in., 2018) do wyników testów neuropoznawczych (np. Brocki i in., 2010; Nigg i inni, 2002). Ponadto dominujący model kliniczny DSM konceptualizuje nadpobudliwość jako podstawowy, upośledzający deficyt (APA, 2013), a dowody empiryczne wskazują, że rodzice i nauczyciele wyraźnie łączą upośledzenie funkcjonalne dzieci z ich objawami nadpobudliwości/impulsywności w takim samym stopniu, jak w przypadku objawów nieuwagi (DuPaul i in., 2016).

Powtórzone dowody wskazują, że dzieci z ADHD lepiej radzą sobie z trudnymi zadaniami neuropoznawczymi, gdy są bardziej aktywne fizycznie (Hartanto i in., 2016; Sarver i in., 2015). Co więcej, dowody eksperymentalne i metaanalityczne wskazują na silny pozytywny związek między nadmiernym ruchem fizycznym a funkcjami poznawczymi, tak że dzieci z ADHD i bez ADHD wykazują duży wzrost aktywności fizycznej podczas czynności wymagających funkcji poznawczych (Hudec i in., 2015; Kofler i in., 2016, 2018; Patros i in., 2017; Rapport i in., 2009). Ponadto zwiększone objawy nadpobudliwości zostały powiązane z lepszymi umiejętnościami organizacyjnymi zgłaszanymi przez nauczycieli związanymi z planowaniem zadań u dzieci z ADHD (Kofler i in., 2018). Dowody sugerujące przyczynową rolę nadpobudliwości w ułatwianiu wyników poznawczych i funkcjonalnych u dzieci z ADHD pochodzą z badań, które eksperymentalnie wywołały wyższy poziom aktywności fizycznej i wykazały klinicznie istotną poprawę funkcji poznawczych (Chang i in., 2012; Gapin i in., 2011; Pontifex i in., 2015; Smith i in., 2013; Verret i in., 2012; Medina i in., 2010) i wyniki w testach akademickich (Pontifex i in., 2013), a także postrzeganie przez informatorów zachowania w klasie i interakcji z rówieśnikami (Ahmed i Mohamed, 2011; Smith i in., 2013; Verret i in., 2012).